SNX8
タンパク質

SNX9の三次構造はSNX8の三次構造を示唆しており、一次構造はSNX8の一次構造と20%の配列同一性と0.3の配列類似性を共有している。[1]

SNX8は、初期エンドソームからトランスゴルジ体ネットワークへの細胞内分子輸送に関与するソーティングネキシンタンパク質です。免疫応答やコレステロール調節などに関わるイベントにおいて、アダプタータンパク質として機能することが示唆されています。SNXファミリーに属するタンパク質であるSNX8は、465個のアミノ酸から構成され、その機能に非常に重要なBARドメインとPXドメインを有しています。さらに、SNX8の研究は、アルツハイマー病、癌、神経発達奇形などの疾患における医学的意義、そしてウイルス感染との闘いにおける役割を解明することを目的として行われています。

構造

ソーティングネキシン（SNX）

SNX8はソーティングネキシンファミリーのタンパク質に属し、主に2つの機能的な膜結合を含み、膜湾曲能力により、SNXはエンドソームソームソーティングとタンパク質輸送において異なる役割を果たす。[2]まず、SNX-PXは、独特なホスホイノシチド（PI）結合ドメインである。このドメインは膜脂質と優先的に相互作用するため、 SNX -PXの主な機能は、ホスファチジルイノシトール-3-リン酸（PI(3)P）へのタンパク質をエンドソームに標的とすることとなる。一方、BAR（Bin/amphiphysin/Rvs）ドメインは、ホスホイノシチドを介した管状エンドソームソームソーティングの重要な調節因子である。したがって、このドメインも二量体を形成して膜湾曲を感知、安定化、および誘導する。両方のドメインを含むSNX-BARタンパク質は、エンドリソソームネットワークのホスホイノシチドに富んだ高曲率の管状マイクロドメインの一部です。[3]

哺乳類 ゲノムには、 SNX-BARタンパク質をコードする12個の遺伝子（SNX1、SNX2、SNX4、SNX9、SNX18 、SNX32、SNX33）が含まれています。PDZ （シナプス後密度タンパク質95、円板大、閉塞帯1）、SH3 （Srcホモロジー3）、RA（Ras関連）などの他のドメインは、タンパク質間相互作用に関与しています。

SNX8

関連するドメインとアミノ酸を強調したSNX8の一次構造。[2] [4] [5]

SNX8タンパク質は、他のソーティングネキシンと非常に類似しているものの、SNX1およびSNX9に最も類似したドメイン構造を呈しています。そのため、その三次構造は未だ不明ですが、理論的には上記のモデルに示したSNX9の構造に類似しています。全体として、SNX8タンパク質は、465個のアミノ酸から成り、分子量52.569 Daの1本の独自のペプチド鎖によって構成されています。[2]

PXドメインを含むN末端

SNX8はN末端にPXドメインを有し、これはアミノ酸71番から181番の間に位置しています。酵母のPXドメインと相同性のあるドメインは、この同じドメイン内のアミノ酸75番から178番の間に局在しています。これはホスホイノシチド結合ドメインであるため、ホスファチジルイノシトール3-リン酸に直接関連する残基として、アミノ酸109番、135番、および148番に注目することが重要です。これらの残基は特異的結合部位であり、40アミノ酸にわたるホスホイノシチド結合部位を構成しています。[2] [4]さらに、 95番と126番には、IFNγを介したIKKβを介した非典型的なシグナル伝達経路における機能に重要なリン酸化可能な チロシンペアが含まれています。 [5]全体的に、PXドメインの主な機能は、SNX8を主に初期エンドソームやホスファチジルイノシトール3-リン酸リン脂質に富む他の膜に標的化することです。 [6]

BARドメインを含むC末端

SNXはC末端にBARドメインを有し、これはアミノ酸256番と440番の間に位置しています。膜にコーティングを形成して曲率を誘導する能力は、SNX8が管状構造形成に関与する上で鍵となります。さらに、SNX8のC末端には452番のスレオニンと456番のセリンが含まれており、これらは翻訳後変化によってリン酸化され、リン酸化スレオニンとリン酸化セリンへと変化します。したがって、これらはリン酸化部位に分類されます。[6]

MVP1相同遺伝子

SNX8は、同じく相同遺伝子であるMvp1pによってコードされる酵母 相同タンパク質MVP1を有しており、これもまた液胞およびリソソーム区画への貨物輸送を媒介する役割を果たしている。そのため、SNX8の解析はヒト細胞におけるSNX8の機能をより深く理解することにつながる可能性がある。[7]

生物学的機能とその分子メカニズム

SNX8はエンドソームからゴルジ体への輸送経路に関与するアダプタータンパク質であると考えられており、エンドサイトーシスとエンドソームの選別およびシグナル伝達に関与している。これは、レトロマーを介した方法で、初期エンドソーム区画からトランスゴルジ体ネットワークへの細胞内タンパク質の逆行性輸送をダウンレギュレーションする。したがってSNX8は初期エンドソームに局在し、いくつかの研究でSNX1、SNX2、Vps26、Vps35などのレトロマーの構成要素との共局在が実証されている（EEA1とも共局在する）。[7]さらに、SNX8に富む膜ドメインを持つエンドソーム構造のダイナミクスは、LIC1を含むダイニン1とキネシン1という反対のモータータンパク質によって制御されており、どちらもこれらの構造に力を及ぼすことで、細胞質を通るSNX8を介した貨物の移動を可能にしている。[8]これまでに研究されてきたSNX8の生物学的機能はすべて細胞内エンドソーム輸送に関与しており、以下のセクションでより詳細に説明されています。

自然免疫反応

細胞質RNAウイルス誘発応答

SNX8は、 RNAウイルスに応答して下流 エフェクター抗ウイルス遺伝子転写の誘導における重要な成分であり、用量依存的に宿主防御につながるRLR媒介IFNβプロモーター活性化に必要である。これは、この種の感染に対する自然免疫応答に関与する重要なアダプタータンパク質であるVISAの凝集および活性化を正に制御し、このプロセスは他のシグナル伝達成分のリクルートに重要である。SNX8の標準的な局在には、細胞質やER、ER-ゴルジ体中間体コンパートメント、ゴルジ体、エンドソームなどの他のコンパートメントが含まれるが、部分的にミトコンドリアに局在する。さらに、RNAウイルス感染は、SNX8を細胞質からミトコンドリアに転座させる。感染初期には、VISAとSNX8の結合が構成レベルを超えて増加する（後期にVISAが分解されると、この現象は減少する）。構造的には、VISAのC末端膜貫通ドメインと、SNX8のN末端PXドメインおよびC末端の両方がこの結合に必要である。SNX8-VISA複合体の形成は、VISAプリオン様重合および凝集を促進する。VISAが活性化されると、その蓄積により、この経路の中間体であるTBK1、IRF3、IκBα、ISREなど、RLRを介した抗ウイルス応答活性化に役割を果たすシグナル伝達成分のリクルートが可能になる。IRF3はリン酸化を介してNF-κB転写因子と協調的に活性化され、IFNβプロモーター転写を誘導する。RNAウイルス誘発性発現がSNX8によって刺激される遺伝子の例としては、 IFNB1、ISG56、IL6 （IL6とIFNB1はサイトカイン分泌に関連）がある。[9]

さらに、SNX8はRIG-Iを含むCARDドメインを介したIFNβプロモーターの活性化、およびMDA5を介したIFNβプロモーターの活性化にも関与している。これはVISAが両シグナル伝達経路の媒介分子として機能するためである。SNX8がVISAにリクルートされるメカニズムは依然として不明であるが、2つの可能性が示唆されている。ウイルスRNAに結合したRIG-IまたはMDA5のVISAへの移行により、SNX8への親和性を高める構造変化が生じるか、RNAウイルスがこれらのタンパク質のいずれかに翻訳後修飾を誘導し、 SNX8がミトコンドリアに移行してVISAと相互作用できるようにする可能性がある。[9]

細胞質DNAウイルス誘発反応

DNA誘導性SNX8を介したMITAとVPS34の会合、およびゴルジ体を介してREから核周ミクロソームへの細胞内輸送経路の簡略化された図。[10]

SNX8は、用量依存的にMITAを介したIFNβプロモーターの活性化に必要であるため、DNAウイルスに応答して下流 エフェクター抗ウイルス遺伝子転写の誘導における重要な構成要素である。SNX8は、クラスIIIホスファチルイノシトール3キナーゼVPS34を含むトランスロコン機構との結合を可能にしてMITA - Vps34転座複合体を形成させることにより、DNAウイルス感染に対する自然免疫応答における抗ウイルス応答を活性化および開始する中心的なアダプタータンパク質であるMITAの活性化を制御する。この結合は、ゴルジ体を介した細胞内輸送を介してHSV-1などのウイルス感染によって誘導される、ERから核周囲ミクロソームの点状構造へのMITAの輸送に不可欠である。このMITA輸送経路は、免疫応答の開始に不可欠である。 SNX8は、この輸送経路を介してMITAの活性化に役割を果たし、位置366のセリンのリン酸化を調節し、 IFNβプロモーター転写の活性化に重要な転写因子IRF3をリクルートすると考えられています。この仮説は、 MITA、SNX8、VPS34が細胞質で共局在し、ER、ER-ゴルジ中間体、ゴルジ、エンドソームにおけるSNX8の局在がMITAの局在と類似しているという事実によって裏付けられています。DNAウイルスによって発現がSNX8によって刺激される遺伝子の例としては、IFNB1、ISG56、CXCL10、IL6 （IFNB1とIL6はサイトカイン分泌に関連）があります。 [10]

IFNγ誘導性IKKβ媒介非典型的なシグナル伝達経路

SNX8は、インターフェロンγによって引き起こされるIKKβを介した非典型的なシグナル伝達経路 の構成要素であり、よりよく知られているIFNγ誘導性JAK-STAT1介在経路と並行して進行する。全体として、SNX8は一連の化学反応と分子相互作用に関与し、下流エフェクター遺伝子転写の特定のサブセットを選択的に促進する。これらのサブセットは、細胞内病原体に対する宿主防御に関与するGBPファミリーのIFNγ誘導性GTPase 、および直接的な抗菌活性を示すCXCL9、CXCL10、CXCL11などのケモカインファミリーの分泌タンパク質をコードする。さらに、SNX8は用量依存的にIFNγ誘導性IRF1プロモーターの活性化を促進する。 [5]

IFNγ誘導性IKKβ媒介非典型的なシグナル伝達経路におけるSNX8の参加の簡略化されたスキーム（自己リン酸化は示されていない）。[5]

具体的には、この経路のうち SNX8 によって制御されるステップは以下のとおりです。IFNγ の受容によりJanus キナーゼ 1が活性化され、その結果、標準的な構成レベルを超えて Sxn8 との結合が刺激されます。JAK1 -SNX8 複合体内でのこれら 2 つのタンパク質間のリンクにより、JAK1 はSNX8 の位置 95 および 126のチロシンリン酸化を触媒できます。このリン酸化によりJAK1 -SNXが活性化され、SNX8 はアダプターまたは足場タンパク質として機能し、 JAK1 -SNX8- IKKβ複合体内で核因子 κB キナーゼサブユニット β (IKKβ)の阻害剤をJAK1にリクルートできるようにします。このリンクは、位置 177 のセリンでの自己リン酸化 (SNX8 には酵素活性がないため) とさらなる二量体化およびオリゴマー化を介してIKKβ の活性化に不可欠です。[5]

コレステロール調節

SNX8タンパク質は、脂肪酸、内因性コレステロール、トリアシルグリセリド、リン脂質の合成と取り込みに必要な酵素の発現を制御する転写因子ファミリーであるSREBP （ステロール調節エレメント結合タンパク質）の活性化因子としてコレステロールレベルを制御し、細胞内脂質恒常性の全体的な制御をもたらします。その正確な作用機序は不明ですが、データは、SNX8がINSIGやSREBP切断活性化タンパク質（SCAP）などのSREBP経路のタンパク質と相互作用するのではなく、細胞内トラフィックイベントを変調させることによりSREBP転写活性を制御してコレステロール分布の変化を引き起こすことを示唆しています。たとえば、SNX8がSREBP経路の成分の輸送に直接関与しているのか、コレステロールカーゴの生成を介してエンドソームとリソソームの区画化を制御しているのかは不明です。この最後の可能性は、膜の曲率を変化させる能力がSNXファミリーのいくつかのタンパク質に共通しているという事実によって裏付けられている。[3]

コレステロール値の変動がSNX8の転写を変化させることが観察されている。中等度から高濃度のコレステロール条件下ではSNX8の転写は変化しないが、真菌由来のコレステロール低下スタチンであるメビノリン と、細胞内コレステロール輸送阻害剤として作用してエンドソームおよびリソソーム区画内の細胞質コレステロールのクラスター化を促進する薬剤U18666aの作用により、コレステロール値が制限された条件下ではSNX8の転写は減少する。 [11]一方、SNX8の過剰発現は、細胞内コレステロール値が高い条件下でコレステロールの細胞内クラスター化を誘導し、コレステロールの異常な分布を悪化させる。SREBP経路に関して、SNX8はSREBPを介した転写に対するコレステロールの阻害効果を効果的に低減することはできないが、インスリン誘導遺伝子INSIGによって引き起こされるこの経路の阻害を打ち消す重要な効果を有する。[3]

細胞内非アミロイド形成性APP輸送

APP輸送とアミロイド形成性および非アミロイド形成性タンパク質分解経路の簡略化された図[12]

アミロイド前駆体タンパク質（APP）は、合成後、トランスゴルジ体ネットワークを介してERから細胞膜へ順次輸送されます。この輸送中に、αセクレターゼによるAPP切断産物として、神経保護性の可溶性フラグメントsAPPαが生成されます。最後に、切断されずに膜に到達したAPPは、酸性化後期エンドソームを介したアミロイド生成経路と、ゴルジ体を介した非アミロイド生成性または抗ミロイド生成性の逆行性経路という2つの並行した経路によってタンパク質分解処理されるためにエンドソームに取り込まれます。アミロイド生成経路は、γセクレターゼやBACE1などのβセクレターゼによるAPP処理につながり、神経毒性のあるアミロイドベータ（Aβ）ペプチドが生成され、これが細胞外に蓄積して老人斑を形成します。[12]

SNX8はゴルジ体から他の細胞部位への非アミロイド輸送を促進し、 APPレベルの上昇、細胞膜外面全体への分布の刺激、sAPPα分泌の増強、Aβ産生（特にAβ40とAβ42の産生）の減少につながる。さらに、SNX8はmRNA転写には影響を与えずにAPPの安定性を向上させ、寿命の延長に寄与する。この仮説は、SNX8が主に初期エンドソームではRab5と共局在し、リサイクリングエンドソームではRab4と部分的に共局在し、後期エンドソームではRab7と共局在し、ゴルジ体ではGiantinと共局在するという事実によって裏付けられている。[12]

管状プロファイルの構築

エンドソーム区画は小胞構造と管状構造から構成されるが、リサイクリング経路を含む選別は主に管状を介することが実証されている。したがって、管状構造の構築は、ホスホイノシチド介在エンドソーム選別タンパク質としてのBARドメイン（ SNX1、SNX4 、SNX8など）を含むSNXの活性に不可欠である。このBARドメインにより、SNXは用量依存的にらせん状のコートを組み立てることができ、いわゆるインシデンス検出プロセス中にエンドソーム小胞膜の曲率を管状プロファイルに検出、促進、安定化する能力がある。これは、PXドメインとこれらの膜リン脂質との親和性によりSNXが局在するホスホイノシチドに富む領域で特に顕著である。特に、SNX8は、初期エンドソーム膜およびエンドソーム液胞の周囲の管状エンドソームネットワーク（TEN）でRab5と共局在し、これは貨物の選別を成功させる重要な区画である。[6]

管状構造形成と初期エンドソームから後期エンドソームへの成熟過程との既存のカップリングについても言及する価値がある。これは主に、細胞周縁から核近傍への逆行性移動、初期エンドソーム内腔の酸性化、およびRab5 GTPaseからRab7 GTPaseへの切り替えによって特徴付けられる。SNXを介したエンドソーム選別にとって重要なこれらの管状構造の構築は、この遷移過程において重要な加速実験となるため、SNX8は内因性の酸性環境を必要とする貨物の輸送に関与している可能性が示唆されている。さらに、SNX8はレトロマーの要素と相互作用するため、エンドソーム成熟と小胞構造からの管状プロファイルの生成との間の協調関係において、レトロマーの両サブ複合体の役割を強調することが重要である。[6]

医学的および臨床的意義

アルツハイマー病

記憶と認知に関わる脳領域におけるβアミロイドペプチドの不溶性蓄積は、アルツハイマー病（AD）の特徴である。 [13] SNX8はADに関連して神経保護的な役割を担っており、非アミロイド生成性APP経路を増強し、それによってAβプラークと沈着物の蓄積を減らし、 ADによる認知障害を抑制する。いくつかの研究では、 AD患者のSNX8レベルが大幅に低いことがわかった。さらに、アデノ随伴ウイルス（AVV）を介したSNX8の過剰発現がAβレベルを低下させ、ADマウスの認知障害を回復させたことが実証されている。[12]ヒトSNX8遺伝子座位内の一対の多型（rs2286206とrs10249052）も晩発性ADと関連していることも言及しておくべき重要な点である。[14]

神経発達障害

SNX8遺伝子が位置する7p22.3ゲノム領域の欠失を研究したいくつかの症例研究では、この遺伝子が神経発達障害に寄与しており、運動、認知、社会情緒領域の著しい障害、心臓や頭蓋顔面構造の奇形、発達、知能、言語の遅れ、軽度の知的障害、場合によっては自閉症に伴う認知障害を伴うことが明らかになっています。 [15] [16] [17]この考えは、これらの研究の異なる患者の重複した欠失領域にSNX8が含まれていたという事実によって裏付けられており、これが原因遺伝子の1つであることを示唆しています。[18]

抗ウイルス活性

SNX8は、 IFNγ誘導性IKKβ媒介非典型的なシグナル伝達経路を介してリステリア・モノサイトゲネスに対して抗ウイルスの役割を果たす。この感染下でSNX8を発現するマウス細胞は、SNX8陰性誘導マウス細胞と比較して、血液中のIFNβおよびIL6サイトカインの発現および分泌が高く、肝臓および脾臓中の細菌の存在量が少なく、リステリア・モノサイトゲネスの致死率が低下した。[5]

さらに、SNX8はMITAを介したIFNβプロモーターの活性化を介してHSV-1などのDNAウイルスに対する抗ウイルスの役割を果たします。この感染下でSNX8を発現するマウス細胞は、SNX8陰性誘導マウス細胞と比較して、血液中のIFNβおよびIL6サイトカインの発現および分泌が増加し、脳内のウイルス力価が減少し、 HSV-1の致死率が低下しました。 [10]

最後に、SNX8はVISAを介したIFNβプロモーターの活性化を介してSeV （センダイウイルス）などのRNAウイルスに対しても抗ウイルス作用を発揮する。この感染下でSNX8を発現するマウス細胞は、SNX8陰性誘導マウス細胞と比較して、血中でのIFNβおよびIL6 サイトカインの発現および分泌が増加し、ウイルス蓄積が減少し、結果としてSeV致死率が低下した。[9]

心臓奇形

SNX8 は心臓領域の細胞で発現しているため、胎児の心臓組織の発達に関与していると考えられています。この仮説は、SNX8 の活性が、胎児の肝臓の発達に役割を果たすSNX21遺伝子によってコードされる同じファミリーのタンパク質であるソルチン ネキシン L と関連付けられているという事実によって裏付けられています。他の遺伝子 (FTSJ2、NUDTI、MAD1L1 ) とともに SNX8 の半機能不全を誘導する染色体 7p22 の欠失は、頭蓋縫合早期癒合症、異形特徴、および最も一般的なチアノーゼ性先天性心疾患の 1 つであるファロー四徴症を含む心臓奇形を引き起こすようです。ただし、心臓組織の発達に何の変化も見られない SNX8 欠失患者の存在を示す証拠があります。最後に、心臓奇形にはSNX8遺伝子のハプロ不全が必要であるが、その欠失だけでは心臓奇形を引き起こすのに十分ではない。[17] [19] [15]

心臓奇形とコレステロール調節の関係

この棒グラフは、特定のタンパク質に何らかの変異を持つ15種類の癌の腫瘍サンプルの割合を示しています。[20]

コレステロール値の調節におけるSNX8の役割は、細胞内コレステロール代謝と輸送の破綻が多くのヒト疾患の主な原因であることから、極めて重要です。例えば、いくつかの研究では、SNX8の欠失により正常なコレステロール値の調節機能が完全に損なわれるため、心臓奇形が生じる可能性があることが示唆されています。[21] [22] [3]

神経障害性疼痛

SNX8遺伝子のSNP （一塩基多型）は、エンドソーム内容物の選別における役割から、神経障害と関連しています。神経障害性疼痛は、神経系の病変または機能不全によって引き起こされる慢性の衰弱性疼痛であり、通常は頭頸部癌の治療後に発症します。この仮説は、他のSNXの活性が他の疼痛疾患でも同定されているという事実によって裏付けられています。[23] [24]

癌

SNX8の変異は、特定の種類の癌、特に胃癌と子宮内膜癌と関連していることが知られています。右側の棒グラフは、15種類の癌の腫瘍サンプルのうち、特定のタンパク質に何らかの変異を持つものの割合を示しています。[20]さらに、いくつかの研究では、異なる種類の癌とSNX8の発現との間に重要な関係性が示唆されています。大腸癌、胃癌、精巣癌の患者のほとんどが高レベルのSNX8を示したのに対し、前立腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌の患者はほぼ全員が低濃度または全くSNX8を示さなかったのです。SNX8合成のこの異なる表現型の背後にある理論的根拠は依然として不明です。[25]

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