ソルチリン1
ソート1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスSORT1、Gp95、LDLCQ6、NT3、NTR3、ソルチリン 1
外部IDオミム: 602458 ; MGI : 1338015 ;ホモロジーン: 136097 ;ジーンカード: SORT1 ; OMA : SORT1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

6272

20661

アンサンブル

ENSG00000134243

ENSMUSG00000068747

ユニプロット

Q99523

Q6PHU5

RefSeq (mRNA)

NM_001205228 NM_002959

NM_001271599 NM_019972

RefSeq（タンパク質）

NP_001192157 NP_002950

NP_001258528 NP_064356

場所（UCSC）1 章: 109.31 – 109.4 Mb3章: 108.19 – 108.27 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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ソルチリン（SORT1）は、ヒトでは染色体1のSORT1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ]このタンパク質は、液胞タンパク質選別10タンパク質（Vps10p）ファミリーの選別受容体に属するI型膜糖タンパク質である。ソルチリンは多くの組織に遍在的に発現しているが、 [ 6 ]中枢神経系に最も多く存在する。[ 7 ]細胞レベルでは、ソルチリンはゴルジ体、エンドソーム、リソソーム、細胞膜間のタンパク質輸送に機能し、グルコースや脂質の代謝、神経の発達や細胞死など、複数の生物学的プロセスに関与している。[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]さらに、ソルチリンの機能と役割は、高血圧、動脈硬化、冠動脈疾患、アルツハイマー病、癌などの主要なヒト疾患で明らかになりつつあります。[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] SORT1遺伝子には、冠動脈疾患のリスク増加に関連する27の遺伝子座の1つも含まれています。 [ 17 ]

構造

遺伝子

SORT1遺伝子は1番染色体の1p13.3に位置し、23のエクソンから構成されています。[ 5 ]この遺伝子は選択的スプライシングによって2つのアイソフォームをコードしています。[ 18 ]

タンパク質

ソルチリンは、Vps10p選別受容体ファミリーの一員である。[ 7 ] タンパク質の結晶化研究により、リガンドであるニューロテンシンと複合すると、ソルチリンのVps10細胞外ドメインは、複数のリガンド結合部位を含む内部トンネルを持つ10枚羽根のβプロペラ構造を形成することが明らかになっている。[ 19 ]ソルチリンの合成中に早期にリガンドが結合するのを防ぐため、ソルチリンの前駆体タンパク質には、 Vps10pドメインのシャペロンとして機能する44アミノ酸のプロペプチドが含まれている。 [ 20 ]さらに、このドメインには2つの疎水性ループが検出され、タンパク質を細胞膜に固定する働きがある。[ 21 ]ソルチリンは、エンドソームに見られるものと同様の酸性条件下で構造変化を起こし、タンパク質二量体を形成することも示されており、低pH誘導性リガンド放出と受容体のリサイクルに向けたシグナル伝達の二重のメカニズムを示唆している。[ 22 ]

関数

ヒトにおいて、ソルチリンは、脳、脊髄、副腎、甲状腺、Bリンパ球、脂肪細胞、骨格筋、心臓など、広範囲の細胞型および組織で発現している。[23] 細胞表面および細胞内の小胞体-ゴルジ体上の選別受容体として、ソルチリンは、トランスゴルジ網、エンドソーム、リソソーム、分泌顆粒、および細胞膜の間での多種多様な細胞内タンパク質の輸送に関与している。[ 8 ]この分子機能により、ソルチリンは、インスリンに反応して脂肪細胞および骨格筋細胞の細胞膜にGLUT4を輸送するなど、さまざまな生物学的プロセスに関与することができる。[ 9 ]また、細胞死の信号を送る共受容体として作用することにより、proNGFとp75NTR :ソルチリン複合体との相互作用を媒介する。[ 12 ] [ 20 ]ソルチリンによる脳由来神経栄養因子（BDNF）の微細な調節は、神経細胞と腫瘍細胞の両方の生存に必要です。[ 24 ]さらに、ソルチリンはLDLコレステロール代謝、VLDL分泌、およびPCSK9分泌に関与しており、アテローム性動脈硬化性病変の発生に役割を果たしています。[ 10 ] [ 11 ]脂肪細胞、肝細胞、およびマクロファージの脂質代謝を調節します。[ 25 ]ソルチリンが関与するその他のプロセスには、エンドサイトーシス、[ 8 ]リポタンパク質リパーゼ活性の負の調節、[ 26 ]筋管分化、[ 27 ]骨化、[ 28 ]遺伝子発現の調節などがあります。[ 27 ]

臨床的意義

ソルチリンは脂質代謝におけるリソソーム分解やリガンドのリサイクルを促進する機能があることから[ 11 ] [ 14 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]、神経系においても機能があることから[ 32 ] 、アテローム性動脈硬化や冠動脈疾患の根本的メカニズムや病態生理、神経疾患において重要な役割を果たしていると考えられます。例えば、ソルチリンは脳アポリポタンパク質E（APOE）代謝の重要な受容体として同定されており、アルツハイマー病の根本的メカニズムに関与することが示唆されています。[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]ソルチリンの重要な役割は最近、腫瘍学の分野でも報告されており、いくつかの癌細胞株で検出されています。特に、ヒトの癌性上皮細胞では、正常上皮組織と比較してソルチリンのレベルが上昇していました。さらに、ソルチリンは乳癌の進行に関与し、腫瘍細胞の接着と浸潤に寄与していると思われる。[ 15 ] [ 16 ]

臨床マーカー

2007年に、冠動脈疾患患者におけるゲノムワイドなアプローチにより、染色体1p13.3が有望な遺伝子座として特定されました。 [ 36 ]その後、蓄積された証拠は、 1p13遺伝子座のSORT1遺伝子が脂質代謝障害に起因する冠動脈疾患の重要な危険因子であることを示唆しています。[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] SORT1遺伝子のいくつかの一塩基多型は、血清中の血液脂質レベルと、肥満、高血圧、冠動脈疾患などの心血管代謝症候群の発症との間に遺伝的関連があります。[ 25 ]脂質代謝とアテローム性動脈硬化症の発症におけるソルチリンの役割が確立されているため、最近の研究では、循環ソルチリンとして測定された血小板からの可溶性ソルチリンの放出増加が、生体内での血小板活性化と関係している可能性があることがさらに報告されています。[ 39 ]この観察結果は、ソルチリンが診断と予後の臨床バイオマーカーとして応用できる可能性も示唆している。[ 10 ] [ 39 ]さらに、 SORT1遺伝子を含む27遺伝子座の組み合わせに基づく多座遺伝子リスクスコア研究では、冠動脈疾患の発症および再発のリスクが高い個人と、スタチン療法による臨床的利益の増強が特定された。この研究は、地域コホート研究（マルメ食事と癌研究）と、一次予防コホート（JUPITERおよびASCOT）および二次予防コホート（CAREおよびPROVE IT-TIMI 22）の4つの追加のランダム化比較試験に基づいていた。[ 17 ]

相互作用

ソルチリンはGGA1 [ 40 ]およびGGA2 [ 8 ]と相互作用することが示されている[ 40 ]。

インタラクティブな経路マップ

ソルチリンは、トランスゴルジネットワーク小胞出芽およびBDNF シグナル伝達経路内の相互作用に関与します。

参照

参考文献

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さらに読む

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