サンドホフ病
Medical condition
サンドホフ病
その他の名前サンドホフ・ヤッツケヴィッツ病、GM2ガングリオシドーシスの亜型0またはヘキソサミニダーゼAおよびB欠損症
サンドホフ病は常染色体劣性遺伝により遺伝します。
専門内分泌学 

サンドホフ病は、機能的なβ-ヘキソサミニダーゼAおよびBの遺伝的欠損によって引き起こされるリソソーム遺伝性の脂質蓄積疾患です。 [1] [2]これらの分解酵素は、神経膜構成成分であるガングリオシドGM2、その誘導体GA2、内臓組織の糖脂質グロボシド[1]、および一部のオリゴ糖を分解するために必要です。これらの代謝物の蓄積は、中枢神経系の進行性の破壊につながり、最終的には死に至ります。[1] [3]このまれな常染色体劣性[4] [5]神経変性疾患は、β-ヘキソサミニダーゼAおよびSを阻害する別の遺伝性疾患であるテイ・サックス病と臨床的にほぼ区別がつきません。サンドホフ病には、最初の症状が現れる時期に基づいて、古典的乳児型、若年型、成人型晩発型の3つのサブセットがあります。[要出典]

症状と徴候

サンドホフ病の症状は、臨床的にテイ・サックス病と区別がつきません。この病気の典型的な乳児型は最も重篤な症状を示し、この早期年齢で診断するのは非常に困難です。[6] 最初の症状の兆候は生後6か月になる前に現れ、親は子どもの発達が退行し始めたことに気づきます。子どもが自力で座ったり、はいはいしたりする能力があった場合、その能力を失います。これは、子どもの体内の筋肉がGM2ガングリオシドの蓄積によってゆっくりと劣化していくことで引き起こされます。体は中枢神経系内で必要な酵素を作ることができないため、これらのガングリオシドに結合して分解し無毒化することができません。この蓄積により、筋力・運動能力の低下、大きな音への鋭敏な反応、失明、難聴、刺激物への反応不能、呼吸器系の問題や感染症、知的障害、発作、網膜のチェリーレッド斑、肝臓や脾臓の腫大（肝脾腫）、肺炎、気管支肺炎などのいくつかの症状が現れ始めます。[7]

サンドホフ病の他の2つの形態は、症状は類似していますが、軽度です。成人型および若年型のサンドホフ病は、乳児型よりも稀です。[8]これらの症例では、認知障害（遅滞）と筋協調運動障害が見られ、歩行能力が低下し、最終的には歩行不能に陥ります。また、網膜に特徴的な赤い斑点が現れます。しかし、成人型のサンドホフ病は症状が軽度の場合もあり、歩行やベッドからの起き上がりに支障をきたす程度の筋力低下のみとなることもあります。[9]

原因

両親が変異遺伝子を持ち、それを子供に伝えることでこの疾患が発生します。両親がゲノム中に疾患を保有していたとしても、疾患の遺伝子コードを持つ子供が生まれる確率はわずか25%です（右図参照）。[10]

各疾患の形態は、ゲノムの様々な変異、特に5番染色体に位置するHEX B遺伝子の14個のエクソン上のコドンの違いによって引き起こされ、症状の重症度に違いが生じます（図下参照）。 [6]コドンの違いは、中枢神経系のニューロンのリソソーム に存在する2つの酵素を阻害する結果をもたらします。リソソームには、副産物や毒素を分解し、中枢神経系の機能を阻害するほど蓄積しないようにするための様々な酵素が含まれています。[7]

制限酵素を用いた解析により、 5番染色体、特にC1214Tアレルの変異が、サンドホフ病の成人発症型の原因であることが発見されました。乳児型または若年型の症状を示す患者は、父親由来のエクソンI207Vの変異と、母親由来の16塩基対の欠失を有しており、この欠失はエクソン1から5まで最大5つのエクソンに及ぶ可能性があります。[11] 左揃え

突然変異と多型

サンドホフ病の頻度に関する論文は、異なる集団間で矛盾する点が見られます。新規変異以外にも、25以上の変異が報告されています。[5]

ある論文によると、サンドホフ病は非ユダヤ人系の人々によく見られるとのことです。[12]

他にも、より一般的には以下の場合に当てはまると言う人もいます:

アシュケナージ系ユダヤ人における複数の変異の発見は、集団頻度の高さではなく、確認バイアスを反映している可能性がある。なぜなら、アシュケナージ系ユダヤ人はテイ・サックス病の集団スクリーニングの対象集団であったからである。研究者らがテイ・サックス病（TSD）の疑いのある患者における酵素欠損症例を解決する中で、いくつかの稀なテイ・サックス病（SD）変異が発見されたが、疾患そのものの症例は報告されていない。[5] [15]

しかし、常染色体劣性疾患であるため、どの民族集団にも見られる可能性があり、保因者を通して世代から世代へと受け継がれ、子孫には発現しません。たとえ家系内にサンドホフ病の病歴がなくても、2人の親からこの病気の子どもが生まれる可能性があります。サンドホフ病は1968年に発見されたばかりであるため、誤診のために発見されなかった年もあります。[要出典]

病態生理学

HEXB 遺伝子の両アレル性病原性変異はサンドホフ病を引き起こす。この遺伝子は、神経細胞内で脂肪物質、複合糖、および糖に結合した分子を分解する酵素であるβ-ヘキソサミニダーゼAおよびβ-ヘキソサミニダーゼBに不可欠なタンパク質の合成を指示する。 [ 16]特に、β-ヘキソサミニダーゼAはGM2ガングリオシドと呼ばれる脂肪化合物を分解する。HEXB遺伝子の変異はこれらの酵素の活性を阻害し、GM2ガングリオシドやその他の分子の分解を阻害する。[要出典]

その結果、GM2ガングリオシドの蓄積によって引き起こされる進行性の損傷が神経細胞の破壊につながり、サンドホフ病に関連する兆候や症状を引き起こします。[要出典]

診断

サンドホフ病は、身体検査で明らかになる前に、肝臓から組織サンプルを採取する生検、遺伝子検査、細胞と組織の分子分析（遺伝性の代謝障害の存在を確認するため）、酵素アッセイ、および場合によっては上記の化合物が体内に異常に蓄積されているかどうかを判断するための尿検査によって検出できます。子供がこの病気にかかるには、両親が両方ともキャリアであり、両方から子供に突然変異が伝わる必要があります。したがって、両親が両方とも突然変異を持っている場合でも、子供が病気を受け継ぐ可能性はわずか25％です。多くの場合、親は、子供を産む前にキャリア状態を確認するために、高リスクの場合、 DNAスクリーニングを受ける機会が与えられます。ただし、サンドホフ病の家族歴がない親でも、検査を受けることを強くお勧めします。サンドホフ病の子供を持つ家族の95%以上は、HEXB遺伝子の変異が1コピーのみでは臨床症状を引き起こさず、多くの場合、検出されずに世代から世代へと受け継がれるため、この疾患の家族歴がありませんでした[6]。当然のことながら、個人がこの変異を保有している場合、胎児に遺伝するリスクがあります。この変異を持つ人には遺伝カウンセリングが推奨されます。[要出典]

サンドホフ病の子供をもうけようとしている親、あるいはサンドホフ病の子供がいた親は、PGDまたはPEGDを受けることができます。PEGDは、宗教的理由や胚の廃棄に対する否定的な考え方のために着床前遺伝子診断の恩恵を受けられない親のための、受精前遺伝子診断です。PEGDでは、両親が妊娠した場合に生まれる胚のゲノム配列を調べます。家系にサンドホフ病の病歴がある場合は、保因者でないことを確認するためにゲノム配列を調べるか、あるいは子供のゲノム配列を調べることが推奨されます。[17]

種類

サンドホフ病には、古典型乳児型、若年型、成人型晩発型の3つのタイプがあります。[16]各病型は、症状の重症度と患者が症状を呈する年齢によって分類されます。[18]

  • 乳児型の典型的サンドホフ病は、生後2か月から9か月の間に症状が現れることから分類されます。これはすべての型の中で最も一般的かつ最も重篤なものであり、患者が3歳になる前に死に至ります。[19]この疾患を持つ乳児は、通常、生後3か月から6か月までは正常に見えますが、その時点で発達が遅くなり、運動に使われる筋肉が弱くなります。罹患した乳児は、寝返りを打つ、座る、這うなどの運動能力を失います。病気が進行するにつれて、乳児は発作、視力および聴力の低下、認知症、および麻痺を発症します。眼の検査で確認できるチェリーレッドスポットと呼ばれる眼の異常は、この疾患の特徴です。サンドホフ病の乳児の中には、臓器の腫大（臓器腫大）または骨の異常がみられる場合もあります。この疾患の重篤な型の子供は通常、幼児期までしか生きられません。[要出典]
  • 若年性の場合、症状は3歳から10歳にかけて現れ、通常は15歳までに死亡しますが、継続的なケアを受ければより長く生きられる可能性があります。[20]症状には、自閉症、運動失調、運動能力の退行、痙性麻痺、学習障害などがあります。[21]
  • 成人発症型は、高齢者に発症し、運動機能に影響を与えることから分類されます。サンドホフ病がこれらの患者の寿命を短縮させるかどうかはまだ分かっていません。[6]

若年性および成人発症型のサンドホフ病は非常にまれです。徴候や症状は小児期、青年期、または成人期に発症する可能性があり、通常は乳児型サンドホフ病よりも軽度です。乳児型と同様に、知的能力と協調運動能力に影響が出ます。特徴的な所見としては、筋力低下、筋協調運動障害（運動失調）、その他の運動障害、言語障害、精神疾患などが挙げられます。これらの徴候や症状は、晩発型サンドホフ病の患者間で大きく異なります。[要出典]

処理

現在、サンドホフ病には標準的な治療法はなく、完治させる方法もありません。しかし、この病気に罹患している人は、適切な栄養、水分補給、そして気道の確保が必要です。サンドホフ病に伴う症状を軽減するために、発作を抑える抗てんかん薬や呼吸器感染症の治療薬を服用したり、嚥下困難のためにピューレ状の食品を中心とした食事療法を行ったりすることがあります。この病気に罹患した乳児は、通常3歳までに呼吸器感染症で死亡します。誤嚥や、胃から肺への気道の切り替えがうまくできず、唾液が肺に流れ込んで気管支肺炎を引き起こす可能性があるため、患者は常に監視下に置かれなければなりません。また、咳をする能力も失われるため、肺の内壁から粘液を取り除くために体を揺さぶる治療を受ける必要があります。発作などの症状を軽減するために、薬物療法も行われます。[要出典]

現在、政府はマウスを用いたN-ブチルデオキシノジリマイシンなどの複数の治療法の試験、ヒトにおける幹細胞治療、そしてその他の治療法の試験患者を募集している。[11]サンドホフ病の研究では、CRISPRとウイルス遺伝子修正を用いたヒトモデルシステムにおける遺伝子治療の原理実証が示され、この疾患の治癒を目指す臨床試験の実施が期待されている。この極めて稀な発生は、臨床試験において克服すべき主要なハードルとなっている。[22] [23]

歴史

スフィンゴリピドーシス

サンドホフ病は、かつて黒内障白痴症として知られていた疾患の複数の形態の一つです。この遺伝性疾患は、内臓および神経系における脂質含有細胞の蓄積、知的障害、視力障害または失明を特徴とします。ドイツの生化学者コンラッド・サンドホフ（1939年生まれ）による黒内障白痴症の様々な患者の化学的および酵素的分析は、生化学的に異なる複数の疾患の同定につながりました。1963年にはGM1ガングリオシドーシスが初めて生化学的に記述され、[24] 1968年にはサンドホフ病が、[1]テイ・サックス病、[2] [25] GM2ガングリオシドーシスのAB型[2] [26]およびGM2ガングリオシドーシスのB1型[27]が同定されました。

サンドホフ病の分子的欠陥は、サンドホフがドイツの生化学者ホルスト・ヤッツケヴィッツ教授（1912-2002、ミュンヘン・マックス・プランク精神医学研究所）の研究室でスフィンゴ脂質とガングリオシドの生化学を研究していた際に発見されました。1966年10月、サンドホフは網膜症を伴う白内障の乳児症例の冷凍保存された剖検材料を入手しました。糖脂質分析により、すぐにそれまでに研究されたすべての症例との相違が明らかになりました。神経細胞におけるGM2の蓄積に加えて、GA2の蓄積がはるかに顕著であり、これまで研究されたテイ・サックス病のすべての症例とは異なり、内臓器官にグロボシドが蓄積し、そして最も重要なことに、ヘキソサミニダーゼ活性がほぼ完全に欠如していました。ヘキソサミニダーゼの分解酵素欠損症を引き起こす疾患は、4つの異なる臓器における4つの異なる基質（p-ニトロフェニル-β-DN-アセチルグルコサミニド、p-ニトロフェニル-β-DN-アセチルガラクトサミニド、糖脂質[3H]GA2、[3H]グロボシド）で実証され、1968年に発表されました。[1]

参照

参考文献

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この記事には、米国国立医学図書館のパブリックドメインのテキストが組み込まれています。

  • NINDSにおけるサンドホフ病
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