ドッキングのスコアリング関数
ドッキング用語集
受容体またはホストまたはロック
「受信」分子。最も一般的なのはタンパク質またはその他の生体高分子です。
リガンドまたはゲストまたはキー
受容体に結合する相補的なパートナー分子。リガンドはほとんどの場合小さな分子ですが、別の生体高分子である場合もあります。
ドッキング
受容体に結合する候補リガンドの計算シミュレーション。
バインディングモード
受容体に対するリガンドの向き、およびリガンドと受容体が結合したときのそれらの立体配座。
ポーズ
候補バインディング モード。
スコアリング
水素結合や疎水性接触などの好ましい分子間相互作用の数を数えることによって特定のポーズを評価するプロセス。
ランキング
予測される結合自由エネルギーに基づいて、どのリガンドが特定の受容体と好ましく相互作用する可能性が最も高いかを分類するプロセス。
ドッキング評価（DA）
ドッキング プロトコルの予測能力を定量化する手順。
編集

計算化学および分子モデリングの分野において、スコアリング関数は、2つの分子をドッキングさせた後の結合親和性を近似的に予測するために使用される数学関数です。最も一般的なのは、一方の分子が薬剤などの小さな有機化合物であり、もう一方の分子がタンパク質受容体などの薬剤の生物学的標的である場合です。[1]スコアリング関数は、 2つのタンパク質間[2]やタンパク質とDNA間の分子間相互作用 の強度を予測するためにも開発されています。[3]

ほとんどのスコアリング関数は、ギブスの自由エネルギーの変化に関連する何らかの量をkcal/mol 単位で推定するため、スコアが負の値であるほどドッキングが良好であることを示しますが、すべてのスコアリング関数が でゼロになるわけではないため、スコアの符号は必ずしも意味を持ちません。 Δ G ＝ 0 {\displaystyle \Delta G=0}

ユーティリティ

スコアリング関数は、創薬やその他の分子モデリングアプリケーションで広く使用されています。これには以下が含まれます。[4]

スコアリング関数よりも信頼性が高く、計算負荷がはるかに高い代替手法として、自由エネルギー摂動計算がある。[8]

前提条件

スコアリング関数は通常、予測したい種に類似した分子種間の実験的に決定された結合親和性で構成されるデータ セットに対してパラメーター化 (またはトレーニング) されます。

タンパク質に対するリガンドの親和性を予測することを目的とした現在使用されている方法では、まず以下のことが分かっているか予測されている必要があります。

上記の情報から、複合体の三次元構造が得られます。この構造に基づき、スコアリング関数は、以下に概説するいずれかの方法を用いて、複合体中の2つの分子間の結合強度を推定します。最終的に、スコアリング関数自体を用いて、複合体中の小分子の結合様式と活性コンフォメーションの両方を予測することもできますし、あるいは、より単純で計算速度が速い関数をドッキングラン内で利用することもできます。

クラス

スコアリング関数には4つの一般的なクラスがあります: [9] [10] [11]

  • 力場– 親和力は、力場を用いて複合体中の2つの分子のすべての原子間の分子間ファンデルワールス力と静電相互作用の強度を合計することによって推定されます。2つの結合パートナーの分子内エネルギー（ひずみエネルギーとも呼ばれる）もしばしば考慮されます。最後に、結合は通常水の存在下で起こるため、GBSAやPBSAなどの暗黙的溶媒和法を用いて、リガンドとタンパク質の脱溶媒和エネルギーが考慮されることがあります。[12]
  • 経験的- 2つの結合パートナー間の様々な種類の相互作用の数を数えることに基づく。[6]相互作用の数は、互いに接触しているリガンドと受容体の原子の数に基づいて算出される場合もあれば、複合体を形成していないリガンドとタンパク質と比較した複合体の溶媒接触面積（ΔSASA）の変化を計算する場合もある。スコアリング関数の係数は、通常、多重線形回帰法を用いてフィッティングされる。関数の相互作用項には、例えば以下が含まれる。
    • 疎水性— 疎水性接触（好ましい）、
    • 疎水性 -親水性 接触（不利）（結合に重要なエンタルピー寄与である未結合水素結合を説明する。[13]失われた水素結合1つは結合親和性の1～2桁を説明することができる。[14]）、
    • 水素結合の数（特に溶媒から遮断されている場合は親和性に有利に寄与し、溶媒にさらされている場合は寄与しない）、
    • 複合体形成時に固定化された回転可能な結合の数（不利な配座エントロピー寄与）。
  • 知識ベース– 大規模3Dデータベース（ケンブリッジ構造データベースやタンパク質データバンクなど）における分子間近接接触の統計的観察に基づき、統計的な「平均力のポテンシャル」を導出する。この手法は、特定の種類の原子または官能基間の近接した分子間相互作用が、ランダム分布から予想されるよりも頻繁に発生する場合、エネルギー的に有利であり、したがって結合親和性に有利に寄与する可能性が高いという仮定に基づいている。 [15]
  • 機械学習– これらの古典的なスコアリング関数とは異なり、機械学習スコアリング関数は、結合親和性とタンパク質-リガンド複合体を記述する構造的特徴との関係について事前に決定された関数形を想定しないことを特徴としています。[16]このように、関数形はデータから直接推論されます。機械学習スコアリング関数は、多様なタンパク質-リガンド複合体の結合親和性予測において、古典的なスコアリング関数よりも一貫して優れていることがわかっています。[17] [18]これは、ターゲット特異的な複合体の場合にも当てはまりますが、[19] [20]利点はターゲットに依存し、主に利用可能な関連データの量に依存します。[11] [21]適切な注意を払うと、機械学習スコアリング関数は、構造ベースの仮想スクリーニングの関連問題において、古典的なスコアリング関数を大幅に上回る傾向があります。[22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29]さらに、ターゲット固有のデータが利用可能な場合、このパフォーマンスのギャップは拡大します[30]これらのレビューは、構造に基づく医薬品設計のための機械学習スコアリング関数に関するより広範な概要を提供します。[11] [31] [32] [33]特定のターゲットに対するデコイの選択は、スコアリング関数のトレーニングとテストにおいて最も重要な要素の1つです。[34]

最初の3つのタイプ、すなわち力場、経験的、知識ベースのものは、一般的に古典的スコアリング関数と呼ばれ、結合への寄与が線形結合されると仮定する点が特徴です。この制約のため、古典的スコアリング関数は大量の訓練データを活用することができません。[35]

洗練

異なるスコアリング関数は比較的共線的であるため、コンセンサススコアリング関数は精度を大幅に向上させない可能性がある。[36]この主張は、これまでの研究でコンセンサススコアリングが有益であると示唆されていたため、この分野の一般的な見解とは多少矛盾していた。[37]

完璧なスコアリング関数であれば、リガンドとその標的間の結合自由エネルギーを予測できるはずです。しかし、現実には計算手法と計算資源の両方が、この目標達成に制約を課します。そのため、多くの場合、偽陽性および偽陰性のリガンドの数を最小限に抑える手法が選択されます。結合定数と構造に関する実験的トレーニングデータが利用可能な場合、分子ドッキングで使用されるスコアリング関数を改良するための簡便な手法が開発されています。[38]

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