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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | LY-450139 |
投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| 代謝 | CYP3A4、3A5 [ 1 ] |
| 消失半減期 | 2.4時間循環 |
| 排泄 | 87%腎臓（44% 未変化、43% 代謝物） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| PubChem CID |
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| IUPHAR/BPS |
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| ケムスパイダー |
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| ユニイ |
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| ケッグ |
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| チェムブル |
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| CompToxダッシュボード （EPA） |
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| ECHA 情報カード | 100.318.475 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 19 H 27 N 3 O 4 |
| モル質量 | 361.442 g·mol −1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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 北 はい （これは何ですか？）（確認） | |
セマガセスタット（LY-450139 ）は、アルツハイマー病の根本治療薬候補でした。当初はイーライリリー社とエラン社によって開発され、臨床試験はイーライリリー社によって実施されました。第III相試験には3000人以上の患者が参加しましたが[2] [3]、2010年8月に行われた中間解析でセマガセスタットの有効性がプラセボよりも劣っているという結果が出たため、試験は中止されました。
作用機序
βアミロイドは、39～43個のアミノ酸からなるペプチドです。40個と42個のアミノ酸からなるアイソフォーム（Aβ40/42）は、アルツハイマー病患者の脳におけるアミロイドプラークの主成分です。βアミロイドは、アミロイド前駆体タンパク質（APP）のタンパク質分解によって生成されます。実験用ラットを用いた研究では、このペプチドの可溶性形態がアルツハイマー病の発症原因物質であることが示唆されています。
セマガセスタットは、 β-セクレターゼとともにAPPタンパク質分解に関与する酵素γ-セクレターゼを阻害する。 [3]
臨床試験
2008年3月、22か国から1500人の患者を対象にしたIDENTITY研究（アルツハイマー病の進行を阻止し、アミロイドβ受容体に対する治療を評価する）の第III相二重盲検臨床試験が開始されました。この研究は、2011年5月までの実施が予定されていました。[4]さらに1500人の患者を対象とした後継試験であるIDENTITY-2は、2008年9月に開始されました。[5] 2つの研究のうち1つを完了した患者を対象とした非盲検試験IDENTITY -XTは、2009年12月に開始されました。 [6] 2010年8月17日、第III相試験は失敗したと発表されました。予備的な知見では、セマガセスタットは病気の進行を遅らせることができなかっただけでなく、実際には「認知機能および日常生活動作を行う能力の臨床的指標の悪化」と関連していることが示されています。さらに、皮膚がんの発生率は治療群の方がプラセボ群よりも有意に高かった。[7]
問題
臨床試験ではすでにいくつかの問題が提起されています。
- 第I相および第II相試験では、セマガセスタット投与後約3時間で血漿中のAβ40/42濃度が減少したが、投与後15時間で300%増加した。脳脊髄液中のAβ40/42濃度の減少は認められなかった。その結果、第III相試験では、はるかに高い用量が使用された。[8]
- γ-セクレターゼには、ノッチ受容体など他の標的も存在する。これが長期的な副作用を引き起こすかどうかは不明である。[8]
- 2008年に行われた、実験ワクチン（エランAN1792）の第1相研究に参加していた死者の死後脳の組織学的分析では、この薬は患者のアミロイドプラークを除去したように見えるが、認知症には有意な効果がないことが判明し、βアミロイドレベルを低下させるアプローチの有用性に疑問を投げかける意見もあった。[9]
- セマガセスタットの第III相試験の中間解析結果で注目すべき点は、治療群の被験者がプラセボ群の被験者と比較して、認知機能評価および日常生活動作において有意に悪化したことです。これは、ミリアド社のγセクレターゼ調節薬タレンフルビルの第III相試験の結果とは対照的です。タレンフルビルでは、治療群の被験者の成績はプラセボ対照群と非常によく一致していました。この結果が、γセクレターゼを標的とする分子の開発に取り組む他の企業にどのような影響を与えるかは明らかではありません。
参考文献
- ^ Yi P、Hadden C、Kulanthaivel P、Calvert N、Annes W、Brown T、他。 （2010年4月）。 「ヒトにおけるγ-セクレターゼ阻害剤であるセマガセスタットの性質と代謝」。薬物の代謝と性質。38 (4): 554–65 .土井:10.1124/dmd.109.030841。PMID 20075192。S2CID 19707025 。
- ^ シュプリーツァー H (2008 年 7 月 21 日)。 「ノイエ・ヴィルクストーフ – セマガセスタット」。Österreichische Apothekerzeitung (ドイツ語) (2008 年 15 月): 780。
- ^ ab Prous Science: 2008年7月号の今月の分子
- ^ ClinicalTrials.govにおける「LY450139のアルツハイマー病の長期進行に対する効果」の臨床試験番号NCT00594568
- ^ ClinicalTrials.govの「LY450139のアルツハイマー病の進行に対する効果（IDENTITY-2）」の臨床試験番号NCT00762411
- ^ ClinicalTrials.govの「アルツハイマー病患者に対するセマガセスタットの研究（Identity XT）」の臨床試験番号NCT00762411
- ^ 「リリー社、アルツハイマー病治療薬候補の第III相試験で大失敗」PharmaTimes、2010年8月18日。
- ^ ab シューベルト=ジラベツ M、ヴルグリックス M (2008–2009)。 「セマガセスタット」。ノイエ アルツナイミッテル。
- ^ Holmes C, Boche D, Wilkinson D, Yadegarfar G, Hopkins V, Bayer A, et al. (2008年7月). 「アルツハイマー病におけるAβ42免疫の長期的影響：ランダム化プラセボ対照第I相試験の追跡調査」. Lancet . 372 (9634): 216–23 . doi :10.1016/S0140-6736(08)61075-2. PMID 18640458. S2CID 18340153.
