セパラーゼ（セパリンとも呼ばれる）は、分裂後期の初期段階で姉妹染色分体を結合させるタンパク質であるコヒーシンを加水分解することで分裂後期を誘導するシステインプロテアーゼである。[ 5 ]ヒトでは、セパリンはESPL1遺伝子 によってコードされている。[ 6 ]
歴史
S. cerevisiaeでは、セパラーゼはesp1遺伝子によってコードされています。Esp1は1998年にキム・ナスミスらによって発見されました。 [ 7 ] [ 8 ] 2021年には、ジュネーブ大学の科学者らによってクライオ電子顕微鏡（クライオEM）を用いて、セキュリンまたはCDK1-サイクリンB1-CKS1と複合体を形成したヒトセパラーゼの構造が決定されました。[ 9 ]
関数
酵母コヒーシン複合体はScc1を含む特殊なタンパク質から構成されている。[ 10 ]後期前の姉妹染色分体間の安定した接着と、後期における適時の分離は、細胞分裂と染色体継承にとって重要である。脊椎動物では、姉妹染色分体間の接着は2つの異なるメカニズムによって解除される。第1段階では、コヒーシン複合体中のSTAG1またはSTAG2のリン酸化が関与する。第2段階では、コヒーシンサブユニットSCC1（RAD21）がセパラーゼによって切断され、これが姉妹染色分体の最終的な分離を開始する。[ 11 ]
S. cerevisiaeでは、Esp1はESP1によってコードされ、セキュリンPds1によって制御される。2つの姉妹染色分体は、有糸分裂後期の開始時までコヒーシン複合体によって最初は結合しているが、有糸分裂紡錘体が2つの姉妹染色分体を引き離し、2つの娘細胞にはそれぞれ同数の姉妹染色分体を残す。2つの姉妹染色分体を結合し、姉妹染色分体の早期分離を防ぐタンパク質は、コヒーシンタンパク質ファミリーの一部である。姉妹染色分体の接着に不可欠なコヒーシンタンパク質の1つがScc1である。Esp1はコヒーシンサブユニットScc1（RAD21）を切断するセパラーゼタンパク質であり、有糸分裂中の有糸分裂後期の開始時に姉妹染色分体が分離できるようにする。[ 8 ]
規制
スイッチのような後期活性化を生成するフィードバックループを備えたネットワーク図。[ 12 ]細胞が分裂していないときは、セパラーゼは、セキュリンとの結合、またはサイクリン-CDK複合体によるセパラーゼの特定のセリン残基のリン酸化によって、コヒーシンの切断を妨げられます。セパラーゼのリン酸化は、CDK1-サイクリンB1との安定した結合につながります。セキュリンまたはCDK1-サイクリンBの結合は相互に排他的です。両方の複合体において、セパラーゼは、触媒部位および近くのドッキング部位での基質結合をブロックする擬似基質モチーフによって阻害されます。しかし、セキュリンには基質結合を遮断する独自の擬似基質モチーフがあるのに対し、CDK1-サイクリンB複合体は、セパラーゼ自体の柔軟なループから擬似基質モチーフを固定化することでセパラーゼを阻害し、セパラーゼのタンパク質分解活性の自己阻害を引き起こします。[ 9 ]これらの異なる結合パートナーを介した制御は、不適切なコヒーシン切断を防ぐための2層の負の制御を提供します。ほとんどの生物において、セパラーゼは最初にセキュリン-セパラーゼ複合体を形成しなければ機能しないことに注意してください。これは、セキュリンがセパラーゼを機能的な構造に適切に折り畳むのを助けるためです。しかし、酵母ではセキュリンが欠失していても後期が進行するため、機能的なセパラーゼの形成にセキュリンは必要ないようです。[ 10 ]
後期のシグナルにより、セクリンはユビキチン化され加水分解され、APC -Cdc20複合体による脱リン酸化のためにセパラーゼを放出する。活性化したセパラーゼはScc1を切断し、姉妹染色分体を放出する。
セパラーゼは後期初期にCdc14の活性化を開始し[ 13 ]、Cdc14はセキュリンを脱リン酸化することで、分解基質としての効率を高めることが分かっています。この正のフィードバックループの存在は、後期にスイッチのような挙動を与える潜在的なメカニズムを示唆しています[ 12 ] 。
図4: セキュリンとセパラーゼがスイッチのような分裂後期活性化を引き起こす可能性のあるネットワーク図参考文献
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さらに読む
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外部リンク
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。
