セピアプテリン還元酵素欠損症
病状
セピアプテリン還元酵素欠損症
その他の名前SPR欠損症[1]

セピアプテリン還元酵素欠損症は、運動障害を特徴とする遺伝性の小児疾患で、ジストニアとして知られる不随意な持続的な筋収縮のパターンとして最も一般的に現れます。症状は通常1歳以内に現れますが、医師の認識不足と専門的な診断手順のために診断が遅れます。[2]この疾患の患者は、座る、這うなどの運動能力の発達が遅れ、歩行に介助が必要です。この疾患のその他の症状には、知的障害、過度の睡眠、気分の変動、異常に小さい頭の大きさなどがあります。SR欠損症は非常にまれな疾患です。最初の症例は2001年に診断され、それ以来約30例が報告されています。現時点では、この疾患は治療可能と思われますが、全体的な認識の不足と、この疾患の診断に使用される一連の非定型的な手順の必要性がジレンマを引き起こしています。[3]

兆候と症状

認知の問題

  • 知的障害：認知発達の遅れ
  • 極端な気分の変動
  • 言語発達遅滞[4]

運動障害

  • ジストニア：不随意筋収縮
  • 軸性低緊張：筋緊張と筋力の低下[5]
  • 構音障害：発声に使う筋肉の障害
  • 筋肉の硬直と震え
  • 発作
  • 協調運動とバランス障害
  • 眼球運動異常：眼球の異常な回転

眼球運動発作は通常、午後遅くに発生し、この発作の間、患者は極度の興奮と易刺激性に加え、頭頸部の制御不能な動きを示す。上記の症状に加えて、パーキンソン症候群、睡眠障害、小頭症、行動異常、脱力、よだれ、胃腸症状なども呈することがある。[4]

原因

この障害は、セピアプテリン還元酵素をコードする SPR 遺伝子の変異によって発生します。この酵素は、テトラヒドロビオプテリン(BH 4としても知られています) の生成の最終段階に関与しています。BH 4 は、アミノ酸の処理と神経伝達物質、具体的には脳内の神経細胞間の信号伝達に主に使用されるドーパミンとセロトニンの生成に関与しています。 SPR 遺伝子の変異は、ほとんどまたは全く機能しない酵素を生成することにより、酵素の生成を妨げます。この干渉の結果、特に脳内でBH 4が不足します。BH 4の不足は脳でのみ発生します。これは、体の他の部分が BH 4を生成するための代替経路に適応して利用するためです。 SPR 遺伝子の変異により、セピアプテリン還元酵素が機能しなくなり、BH 4が不足して、最終的に脳内でのドーパミンとセロトニンの生成が妨げられます。[6]ドーパミンとセロトニンの産生が阻害されることで、セピアプテリン還元酵素欠損症の患者に目に見える症状が現れます。SR欠損症は、両親ともに変異遺伝子のコピーを1つずつ保有しているものの、通常は症状が現れないため、遺伝性の常染色体劣性疾患と考えられています。 [7]

診断

脳脊髄液神経伝達物質スクリーニング

SR欠損症の診断は、脳の脳脊髄液（CSF）中に含まれるプテリンおよび生体アミンの分析に基づいています。プテリン化合物は酵素触媒の補因子として機能し、アドレナリン、ドーパミン、セロトニンなどの生体アミンは、恒常性の制御から認知タスクの管理まで幅広い機能を持っています。 [8]この分析により、ホモバニリン酸（HVA）と5-ヒドロキシインドール酢酸（HIAA）の濃度の低下と、神経伝達物質の合成時に生成される化合物である7,8-ジヒドロビオプテリンのレベルの上昇が明らかになりました。セピアプテリンは、脳脊髄液中の生体モノアミン代謝物の検査に適用される通常の方法では検出されません。脳脊髄液中のセピアプテリンの顕著で異常な増加を示すことによって機能する特殊な方法で決定する必要があります。診断の確定は、髄液中のセピアプテリンの高値と線維芽細胞のSR活性の顕著な低下、およびSPR遺伝子分子分析によって行われる。[2] [9]

処理

レボドパとカルビドパ

SR欠損症は現在、レボドパとカルビドパの併用療法によって治療されています。これらの治療法はパーキンソン病患者にも用いられています。この治療法は非侵襲性で、患者は1日に3～4回経口錠を服用するだけで済みます。レボドパとカルビドパの投与量は症状の重症度に応じて決定されます。レボドパは中枢神経系薬剤と呼ばれる薬剤群に属し、主な作用は脳内でドーパミンになることです。カルビドパは脱炭酸酵素阻害剤と呼ばれる薬剤群に属し、レボドパが脳に到達する前に分解されるのを防ぐことで作用します。この治療法は運動症状の緩和には効果的ですが、完全に消失させるわけではなく、認知機能障害への効果も低いです。SR欠損症と診断され、この治療を受けた患者は、眼振発作、ジストニア、バランス、協調運動など、ほとんどの運動障害の改善を示しました。[9] [10]

ケーススタディ

常染色体劣性DOPA反応性ジストニア

14歳の患者におけるセピアプテリン還元酵素欠損症の診断は、2歳時に当初分類不能であったメチルマロン酸尿症の診断により遅れた。当時、低緊張症と発達遅延は神経伝達物質の欠陥を示唆するものとは考えられていなかった。臨床的に関連する診断は、患者が10代になった後に日内変動を伴うジストニアを発症した後に初めて下された。低緊張症、運動失調、振戦、痙性、球麻痺、眼球運動発作、認知障害といった本疾患の他の症状の発現および重症度の変動性は、常染色体優性遺伝性のGTPCH欠損症およびチロシン水酸化酵素欠損症に匹敵し、どちらもDOPA反応性ジストニアの一種に分類される。[11]

パーキンソン病を引き起こすホモ接合変異

トルコ人の兄妹2人に筋緊張低下とパーキンソン症候群が認められた。ゲノムの選択的コード領域を配列するエクソームシーケンシングを用いて、研究者らはSPR遺伝子に5ヌクレオチドのホモ接合欠失を発見し、両兄妹がホモ接合性であることが確認された。この変異は早期翻訳終結につながると予測される。翻訳とは、タンパク質が合成される生物学的プロセスである。早期発症型パーキンソン症候群を呈するこの兄妹2人におけるSPR遺伝子のホモ接合性変異は、SPR遺伝子変異が臨床症状と動作の組み合わせにおいて多様であることを示すものである。これらの差異は疾患表現型のスペクトルを広げ、遺伝的異質性を増加させ、疾患の診断を困難にしている。[3]

髄液中のセピアプテリンの定量

この研究では、SR欠損症と診断されたギリシャ人の兄弟姉妹2名の脳脊髄液と尿の病歴を調査した。2名とも精神運動発達の遅れと運動障害がみられた。診断は、SR酵素活性の測定と変異解析によって確定された。遺伝子の変異解析は、血液サンプルから分離したゲノムDNAを用いて実施した。結果、2名の患者とも脳脊髄液中のHVAとHIAAの濃度が低く、セピアプテリンの濃度が高かったが、ネオプテリンとビオプテリンが異常だったのは兄弟姉妹の1名のみであった。この研究結果は、SR欠損症の診断においては、ネオプテリンとビオプテリンを単独使用するよりも、脳脊髄液中のセピアプテリンの定量がより重要であり、SR欠損症の指標となることを示している。また、この結果は、この疾患の患者では神経伝達物質代謝物の尿中濃度が異常であることを示している。[12]

数字

テトラヒドロビオプテリンの生合成におけるセピアプテリン還元酵素（SPR、赤）の役割。Wuら（2020年）によるレビューより。[13]

参照

参考文献

  1. ^ 参考文献、Genetics Home。「セピアプテリン還元酵素欠損症」Genetics Home Reference。
  2. ^ ab アラバル、L.、テレサ、L.、サンチェス=アルクディア、R.、カストロ、M.、メドラノ、C.、グティエレス=ソラナ、L.、. 。 。デスビアット、LR (2011)。セピアプテリンレダクターゼ欠損症における遺伝子型と表現型の相関。スプライシング欠陥は、新しい表現型変異の原因となります。神経遺伝学、12(3)、183-191。土井: 10.1007/s10048-011-0279-4。
  3. ^ ab Lohmann, E., Koroglu, C., Hanagasi, HA, Dursun, B., Tasan, E., & Tolun, A. (2012). セピアプテリン還元酵素遺伝子のホモ接合性フレームシフト変異が小児期発症のパーキンソン病を引き起こす. Parkinsonism & Related Disorders, 18(2), 191-193. doi :10.1016/j.parkreldis.2011.10.001
  4. ^ ab Friedman, J., Roze, E., Abdenur, JE, Chang, R., Gasperini, S., Saletti, V., . . . Blau, N. (2012). セピアプテリン還元酵素欠損症：脳性麻痺の治療可能な類似疾患. Annals of Neurology, 71(4), 520-530. doi: 10.1002/ana.22685.
  5. ^ Dill, P., Wagner, M., Somerville, A., Thony, B., Blau, N., & Weber, P. (2012). 小児神経学：発作性硬直、上方注視、および低緊張：セピアプテリン還元酵素欠損症の特徴. Neurology, 78(5), E29-E32. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182452849.
  6. ^ Clot, F., Grabli, D., Cazeneuve, C., Roze, E., Castelnau, P., Chabrol, B., . . French Dystonia, N. (2009). ドーパ反応性ジストニア患者におけるBH4およびドーパミン生合成遺伝子の網羅的解析. Brain, 132, 1753-1763.
  7. ^ Pearl, PL, Taylor, JL, Trzcinski, S., & Sokohl, A. (2007). 小児神経伝達物質疾患. Journal of Child Neurology, 22(5), 606-616. doi: 10.1177/0883073807302619.
  8. ^ Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, 他編. Neuroscience. 第2版. Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2001. The Biogenic Amines. 入手先: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11035/.
  9. ^ ab Echenne, B., Roubertie, A., Assmann, B., Lutz, T., Penzien, JM, Thony, B., . . . Hoffmann, GF (2006). セピアプテリン還元酵素欠損症：臨床所見および長期治療の評価．小児神経学，35(5), 308-313. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2006.05.006 Friedman, J., Hyland, K., Blau, N., & MacCollin, M. (2006). セピアプテリン還元酵素欠損症によるドーパ反応性過眠症および混合性運動障害．神経学，67(11), 2032-2035.土井: 10.1212/01.wnl.0000247274.21261.b4。
  10. ^ Neville, BGR, Parascandalo, R., Farrugia, R., & Felice, A. (2005). セピアプテリン還元酵素欠損症：先天性ドーパミン反応性運動・認知障害. Brain, 128, 2291-2296. doi: 10.1093/brain/awh603.
  11. ^ Abeling, NG, Duran, M., Bakker, HD, Stroomer, L., Thony, B., Blau, N., . . . Poll-The, BT (2006). セピアプテリン還元酵素欠損症は常染色体劣性DOPA反応性ジストニアである．Molecular Genetics and Metabolism, 89(1-2), 116-120. Arrabal, L., Teresa, L., Sanchez-Alcudia, R., Castro, M., Medrano, C., Gutierrez-Solana, L., . . . Desviat, LR (2011). セピアプテリン還元酵素欠損症における遺伝子型と表現型の相関．スプライシング欠陥が新たな表現型変異の原因となる．Neurogenetics, 12(3), 183-191.
  12. ^ Verbeekac、MM、Willemsen、M.、Wevers、RA、Lagerwerf、AJ、Abeling、N.、Blau、N.、. 。 。ディリミア州ザフェイリウ (2008)。セピアプテリン還元酵素欠損症を持つギリシャ人の2人の兄弟。分子遺伝学と代謝、94(4)、403-409。土井：10.1016/j.ymgme.2008.04.003。
  13. ^ Wu Y, Chen P, Sun L, Yuan S, Cheng Z, Lu L, Du H, Zhan M (2020年9月). 「セピアプテリン還元酵素：特性と疾患における役割」. Journal of Cellular and Molecular Medicine . 24 (17): 9495– 9506. doi :10.1111/jcmm.15608. PMC 7520308. PMID 32734666  . 
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