血清B細胞成熟抗原
TNFRSF17
利用可能な構造
PDBオーソログ検索：PDBe RCSB
識別子
別名TNFRSF17、BCM、BCMA、CD269、TNFRSF13A、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー17、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17
外部IDOMIM : 109545 ; MGI : 1343050 ; HomoloGene : 920 ; GeneCards : TNFRSF17 ; OMA : TNFRSF17 - オーソログ
オーソログ
種ヒトマウス
Entrez

608

21935

アンサンブル

ENSG00000048462

ENSMUSG00000022496

UniProt

Q02223

O88472

RefSeq (mRNA)

NM_001192

NM_011608

RefSeq（タンパク質）

NP_001183

NP_035738

場所（UCSC）16番地: 11.97～11.97 Mb16番地: 11.13～11.14 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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血清B細胞成熟抗原（sBCMA）は、 B細胞成熟抗原（BCMA）の切断型であり、正常患者の血清中では低濃度で存在し、多発性骨髄腫（MM）患者では一般的に高濃度です。 [ 5 ] sBCMAレベルの変化は、治療に対するMM患者の臨床状態と相関することが分かっています。[ 6 ] [ 7 ]

生物学における役割

BCMA は腫瘍壊死因子受容体ファミリーのメンバーであり、成熟する形質細胞の細胞表面に発現し、長寿命形質細胞の正常な生存、抗体の産生、および免疫グロブリンのクラススイッチのサポートに関与しています。[ 8 ] [ 9 ] MM では、BCMA は MM 細胞の増殖と生存を促進し、MM の特徴である免疫抑制に関連しています。[ 10 ] BCMA 分子は、APRIL (増殖誘導リガンド) と BAFF ( B 細胞活性化因子、BLyS としても知られる) の受容体です。[ 11 ] [ 12 ] APRIL と BAFF が膜結合型の BCMA に結合すると、B 細胞の増殖と抗体産生が刺激されます。[ 12 ]膜結合型 BCMA はγ セクレターゼによって切断され、sBCMA となって血液中に放出されます。[ 13 ]

臨床的意義

血清BCMAは、正常患者の血清または血漿では低レベルで検出されますが、MM患者では一般的に上昇しています。sBCMAレベルは骨髄腫の重症度と相関し、治療への反応を予測することが示されています。[ 6 ] [ 7 ] MM患者の無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）もsBCMAレベルと相関しています。sBCMAの変化は、MM患者の病状の変化とも相関しています。MMに加えて、sBCMAは、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（MGUS）、くすぶり型骨髄腫（SMM）、および慢性リンパ性白血病（CLL）の病状進行とも相関しているようです。[ 14 ] [ 15 ]

バイオマーカーとして

BCMA は、普遍的な膜内プロテアーゼ酵素であるガンマセクレターゼによって形質細胞の細胞膜から切断されると、血清中に可溶化され、そこで蓄積して BAFF や APRIL などのさまざまな標的に結合することができます。MM 患者は一般に sBCMA のレベルが高いです。[ 13 ]可溶化した BCMA は BAFF を隔離して B 細胞へのシグナル伝達を妨げ、MM 患者のポリクローナル抗体のレベルを低下させます。[ 16 ]複数の研究で、sBCMA レベルは骨髄腫の重症度と相関することがわかっています。特に、sBCMA レベルは、治療への反応、PFS および OS を予測します。さらに、sBCMA の変化は、MM 患者を追跡するために使用される従来のマーカーよりも迅速に臨床状態の変化を予測します。このため、このバイオマーカーは骨髄腫やその他の B 細胞疾患の診断評価に使用されています。

治療において

sBCMAは、MMの治療薬として使用される抗BCMA抗体に結合する可能性があります。MM患者の血清中に存在する高レベルのBCMAは、BCMAを標的とした治療の有効性を阻害する可能性があることが示されています。[ 17 ] [ 18 ]このため、ガンマセクレターゼ酵素は、最近のいくつかの薬物療法の標的となっています。これらの薬剤は、ガンマセクレターゼ酵素の作用を阻害することを目的としており、MM細胞上のBCMAの密度を高めると同時に、血中のsBCMAレベルを低下させ、抗BCMA抗体が標的細胞により効果的に結合できるようにします。[ 19 ] [ 20 ]

診断において

sBCMAは、MM関連B細胞疾患の多くの研究において、酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）を用いて測定および評価されてきました。[ 21 ]まだ研究段階ではありますが、sBCMAはMタンパク質や血清遊離軽鎖（FLC）と同様に、MMを追跡するための新しいバイオマーカーであると考えられます。これら3つのバイオマーカーはすべて、MMの初期評価時に一般的に上昇し、疾患の重症度が増すにつれて上昇し、患者が治療に反応するにつれて低下する傾向があります。[ 7 ]  

これらのバイオマーカーのレベルは疾患の重症度と相関しているように見えることから、患者の疾患をモニタリングし、治療への反応を評価するための診断に利用されてきました。予備調査では、sBCMAはMタンパク質やFLCとは異なり、患者の腎機能とは独立しており、これらの患者のモニタリングに利点をもたらす可能性があることが示唆されています。[ 7 ]

さらに、sBCMAは非分泌型MMでも発現します。これはMMのサブセットであり、Mタンパク質またはSFLCの発現レベルが十分でないため、これら2つのバイオマーカーを用いて正確に追跡することはできません。これらの患者は通常、状態を評価するために頻繁に骨髄生検を受ける必要があります。sBCMAバイオマーカーは、このサブセットの患者を評価するための代替手段となる可能性があります。[ 7 ]

sBCMAのレベルは、形質細胞関連疾患の範囲に沿って徐々に増加するようです。活動性MM患者では、健常対照群と比較して血清BCMAが増加しています。[ 7 ] [ 6 ] sBCMAのレベルは196人の健常者で測定され、中央値37.51 ng/mL、標準偏差22.54 ng/mL（範囲18.78～180.39 ng/mL）の右側分布を示しました。[ 22 ] MM患者では、sBCMAレベルは悪性細胞の割合と相関しており、[ 6 ] [ 7 ] sBCMAは患者の腫瘍量を反映している可能性があるという概念が生まれました

MM患者のsBCMA値は、健常対照群（P <0.0001）および意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（MGUS）患者（ P =0.0157）と比較して高かった。[ 7 ] [ 6 ]さらに、くすぶり型多発性骨髄腫（SMM）患者および未治療の活動性MM患者では、健常ドナーと比較してsBCMA値が有意に高かった（P <0.0001）。[ 7 ] [ 15 ]

MGUSおよびSMM患者を対象とした後ろ向き研究では、SMMからMMへ進行した患者でsBCMAが最も高く、MGUSからMMへ進行した患者では中程度、MGUSからMMへ進行しなかった患者ではベースライン値が最低であった。sBCMAの経時的変化は、進行していないMGUS患者で最も低かった。[ 15 ]

MM患者では、血清や尿中にモノクローナル免疫グロブリン（Mタンパク質）が検出できない場合もあります。[ 23 ]このため、これらの患者は通常、骨髄生検やPET CTスキャンを用いてモニタリングされます。[ 23 ]しかし、これらの患者でもsBCMAは確実に測定でき、疾患活動性やPETスキャンの変化、疾患経過中の骨髄形質細胞の割合とよく相関することが分かっています。[ 7 ]

治療への反応

sBCMAは、様々な治療を受けているMM患者において研究されてきました。sBCMAレベルの変化は、MM治療に対する個々の患者の臨床状態の変化と相関することが明らかになりました。[ 7 ] [ 6 ] [ 24 ]

さらに、sBCMAレベルは、治療に反応する患者よりも進行性疾患の患者で有意に高かった（P =0.0038）。[ 6 ]興味深いことに、sBCMAレベルは治療の種類に関係なく、治療への反応と相関していた。

新規治療を開始した患者では、ベースラインから1週間後（サイクル1の8日目）までのsBCMAレベルの変化がPFSを予測することが判明し、サイクル1の8日目の血清BCMAレベルの25％以上の増加または減少は、それぞれ治療期間が大幅に短縮または延長したことを示しています。[ 25 ]

無増悪生存期間および全生存期間の予測因子として

血清BCMA値はMMにおけるPFSと全生存期間（OS）の両方を予測することが報告されている。[ 7 ] [ 6 ] [ 24 ] [ 26 ] [ 27 ]

Ghermeziらによる研究では、sBCMAレベルはMM患者のPFSおよびOSの予測因子であることが示されました。sBCMAレベルが中央値（326.4 ng/mL）未満の患者は、中央値を超える患者と比較してPFSが有意に長くなりました（中央値9.0か月 vs 3.6か月、P =0.0006）。同様に、OSもsBCMAレベルが中央値未満の患者は中央値を超える患者と比較して有意に長くなりました（中央値155か月 vs 96か月、P =0.0108）。[ 7 ]

sBCMA濃度が中央値を超えるMM患者は、中央値以下の患者と比較して生存期間が有意に短かった（P =0.0014）。最高四分位群の患者は、残りの患者と比較して生存期間が著しく短かった（P =0.0003）。[ 6 ]

レナリドミド、ルキソリチニブ、メチルプレドニゾロンで治療した再発性または難治性MM患者の臨床転帰を予測するsBCMAの前向き第1相試験では、ベースラインのsBCMAレベルがPFSの予測因子であることがわかりました。具体的には、ベースラインのsBCMAレベルが最上位四分位（範囲、414.7～1655.1 ng/mL）の患者は、下位3四分位（範囲、10.3～318.2 ng/mL、PFS中央値：1.12か月 vs. 6.64か月、P =0.006）の患者よりもPFSが有意に短かったです。[ 26 ]同じ前向き第1相試験で、最初のサイクル研究治療中のsBCMAの変化は、患者のその後の最良反応を正確に予測しました。[ 27 ]注目すべきことに、sBCMAの変化は、Mタンパク質またはFLCのいずれかの変化よりも急速に起こりました。

OS および PFS の予測における sBCMA の役割をさらに調査する研究が進行中です。

参考文献

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