シャドウエンハンサー

シャドウエンハンサーは、遺伝子発現を制御するためにプライマリーエンハンサーと連携して機能する DNA制御配列のグループです。シャドウエンハンサーはもともとショウジョウバエで発見されましたが、その後昆虫、植物、哺乳類など幅広い生物で特定されています。[1] [2] [3] [4] [5]シャドウエンハンサーはプライマリーエンハンサーと連携して重複する遺伝子発現パターンを駆動し、遺伝的および環境的変動に対して遺伝子発現を安定化させます。[6] [1] [7] [8]シャドウエンハンサーは広いゲノム範囲で作用し、進化的に高度に保存されており、多くの分子と相互作用して遺伝子発現パターンを制御します。[7] [8] [9]シャドウエンハンサーは、さまざまな遺伝子の安定した発現を維​​持することで、発生と初期胚発生に重要な役割を果たします。[8] [6]

発見

シャドウエンハンサーは、2008年にカリフォルニア大学バークレー校のマイケル・レバイン氏らの研究グループによって初めて報告されました。[1] [7]彼らはショウジョウバエを用いて、転写因子Dorsalとその標的遺伝子を研究しました。ChIP -chipアッセイを用いたエンハンサーの特性解析により、一部のエンハンサーがプライマリエンハンサーと重複する遺伝子発現パターンを示すことが明らかになりました。当初、シャドウエンハンサーは、環境や遺伝的変動に関わらず、プライマリエンハンサーの機能と重複して作用し、適切な遺伝子発現を確保すると考えられていました。[1]

シャドウエンハンサーがプライマリエンハンサーと重複する発現パターンを調節し、適切な発達パターン形成を確保する仕組み。シャドウエンハンサーは冗長性層として機能し、プライマリエンハンサーの変異が生物の発達に影響を与えないようにします。

関数

シャドウエンハンサーは、遺伝子発現の安定化と変異の最小化に重要な役割を果たすDNA調節因子です。シャドウエンハンサーはプライマリエンハンサーと連携して働き、変動する環境条件や遺伝的異常下でも一貫した転写活性を確保します。[10] [11]シャドウエンハンサーの主な機能の一つは、遺伝子制御のためのバックアップ機構を提供することです。プライマリエンハンサーが変異または損傷した場合、シャドウエンハンサーがそれを補い、適切な遺伝子発現パターンを維持します。[12]そのため、これらの冗長なエンハンサー領域によって制御される遺伝子は、非コード領域内の変異に対してより耐性があります。[8]

シャドウエンハンサーは、他のエンハンサーと同様に、遺伝子のプロモーターと直接相互作用して遺伝子発現を制御することはありません。シャドウエンハンサーは、転写因子に直接結合し、転写因子がプロモーターと相互作用します。 [7]異なるシャドウエンハンサーは、遺伝子のプロモーターに間接的に作用し、影響を与えるために、多くの異なる転写因子と相互作用することができます。シャドウエンハンサーはマルチエンハンサー複合体の一部であるため、単一のプロモーターに影響を与えるために互いに競合する可能性があります。対照的に、複数のシャドウエンハンサーは単一のプロモーターに相加的な効果をもたらし、その強度または活性を高めることもできます。また、シャドウエンハンサーは、異なる段階の発達に影響を与えるために、複数の非連結プロモーターに作用することができます。[13]

冗長性

シャドウエンハンサーの重要な特徴は、機能的冗長性です。これは、遺伝子発現制御においてプライマリエンハンサーと機能的に重複できることから生じます。この冗長性により、複数のエンハンサーが単一の遺伝子の発現に寄与することが保証され、遺伝子制御の強度が向上します。遺伝子がプライマリエンハンサーだけでなく、2つ以上のシャドウエンハンサーによって制御されている場合、その遺伝子は単一の制御要素の不全に対して追加の保護を受けます。対照的に、プライマリエンハンサーのみによって制御される遺伝子にはこの冗長性がないため、制御の破綻に対してより脆弱になります。[8]シャドウエンハンサーは、状況や時間枠によって冗長性のレベルが異なります。シャドウエンハンサーの中には、冗長機能が短い時間枠や少数の細胞に限定されるものもあれば、より広範囲に重複し、より機能的に冗長性の高いものもあります。[2]

非冗長性

シャドウエンハンサーの主な機能は、遺伝子発現パターンを微調整するために重複する遺伝子発現パターンを駆動することですが、一部のシャドウエンハンサーは、非重複的な役割も担っています。シャドウエンハンサーは、ある発達段階や組織型では重複しているものの、別の発達段階や組織型では重複していない可能性があり、それ自体が重要な機能を持つ可能性があることを示唆しています。[2]一部のシャドウエンハンサーは、通常の条件下では重複していますが、極限条件下では重複していないため、不利な条件下での遺伝子発現の安定化において重要な役割を果たしています。[2] [10] [11]

特徴

位置

シャドウエンハンサーは標的遺伝子から様々な距離に配置することができ、多くの場合、プライマリエンハンサーに比べて遠くに位置します。[7]シャドウエンハンサーはシス作用性調節要素であるため、制御する遺伝子と同じDNA分子上に位置し、イントロン領域内または隣接遺伝子を超えて存在し、広いゲノム範囲にわたって制御的影響を及ぼします。 [ 7 ]シャドウエンハンサーとプライマリエンハンサーはどちらも遺伝子発現に寄与しますが、シャドウエンハンサーはより遠位のゲノム位置で作用する傾向があります。[8]

進化的保全

シャドウエンハンサーは、脊椎動物と無脊椎動物の両方の種を含む幅広い生物に存在する、進化的に保存された配列です。 [8]シャドウエンハンサーは、非冗長エンハンサーよりも保存性が高いことが示されており、その機能は生物の発生だけでなく進化の過程全体を通して重要であることを示唆しています。発生に重要な遺伝子は複雑かつ高度に保存された制御機構を有しており、これらの遺伝子を制御するシャドウエンハンサーが高度に保存されている理由を説明しています。シャドウエンハンサーの部分的な冗長性は、シャドウエンハンサーが進化の過程で維持されている理由も説明しています。シャドウエンハンサーは、生物の適切な発生に寄与する重要な冗長機能と非冗長機能を果たすためです。[2]分類群全体にわたるシャドウエンハンサーの保存性は、シャドウエンハンサーが生物の生存にとっていかに重要であるかを示しています。[8]

機能部位

シャドウエンハンサーは、遺伝子発現の変動を制御および低減するために、多くの因子と相互作用する必要がある。[1] [2] [6] [7]シャドウエンハンサーにはクラスター化された結合部位があり、転写因子がこれらの部位に結合すると、遺伝子発現が活性化または抑制される。[7]シャドウエンハンサーは、非冗長性エンハンサーよりも機能部位の割合が高く、遺伝子発現の複雑な制御に関与していることを示唆している。[2]

開発における役割

シャドウエンハンサーは胚発生、特に体のパターン形成において重要な役割を果たしている。[14] [15]転写活性化の強度、タイミング、場所を調節することで、発生中の遺伝子発現の正確な制御を確実にする。[14]遺伝子発現レベルを微調整する能力は安定性の維持に役立ち、環境ストレスにもかかわらず生物が適切に成長し、発生できるようにする。[16] [6] [12]シャドウエンハンサーは主要なエンハンサーの変異を補うことができ、遺伝的および環境的変動に対する緩衝液として機能している。[8] [11] [12]この緩衝能力により、一貫した正確な遺伝子発現パターンが確保され、これが適切な体の発達と全体的な発達の安定性に重要となる。[8] [6]シャドウエンハンサーの変異は非冗長エンハンサーの変異よりも高い適応度をもたらすため、適切な発達、ひいては生物の生存においてシャドウエンハンサーが重要であることが強調される。[ 2]シャドウエンハンサーは発生に関与する多くの遺伝子の制御に重要[16] [11] [12] [15]

目のない双子規制ショウジョウバエ

ショウジョウバエにおいて、シャドウエンハンサーはeyeless遺伝子（ toy遺伝子）の双子の制御において重要な役割を果たしています。toy遺伝子は眼の発生に不可欠であるため、これらのシャドウエンハンサーは初期胚発生においてtoy遺伝子の発現を促進するために連携して作用します。これらの発現パターンは重複しつつも明確に区別されており、重要な発生過程においてtoy遺伝子の発現を安定させています。[11]

カタツムリ規制ショウジョウバエ

シャドウエンハンサーは、ショウジョウバエの胚発生においてsnail遺伝子の制御に重要な役割を果たします。snail遺伝子は、多くの発生過程における上皮間葉転換に必須の転写因子をコードしています。シャドウエンハンサーは、環境的および遺伝的撹乱下でもsnail遺伝子の発現を維持し、適切な胚葉形成を確実にします。[12]

クルッペル規制ショウジョウバエ

シャドウエンハンサーは、ショウジョウバエにおけるKrüppel（Kr ）遺伝子の制御において重要な役割を果たします。Krüppel遺伝子は初期の分節形成に関与し、ショウジョウバエ胚の前後軸に沿った正確なパターン形成を担います。シャドウエンハンサーはKr遺伝子の発現を促進する上で極めて重要であり、最終的にはKrüppel遺伝子の正確な空間的および時間的発現を保証します。シャドウエンハンサーは、重要な発生段階における遺伝子発現パターンの微調整において重要です。[15] [16]

ソニック・ヘッジホッグマウスにおける調節

マウスのソニックヘッジホッグ（SHH）遺伝子の制御に関与する2つのシャドウエンハンサーが同定されている[1] 。脊椎動物において、SHHは中枢神経系の腹側正中線の形成に重要である。Shhの適切な発現を保証するシャドウエンハンサーがなければ、脳は奇形を呈する可能性がある。したがって、シャドウエンハンサーは、SHHのような重要な発生遺伝子の適切な発達と遺伝子発現の安定化に不可欠である。[17]

参考文献

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