歪んだX不活化
片方の親のX染色体の不活性化がもう片方の親のX染色体よりも強い

偏ったX染色体不活化（偏ったX染色体不活化）は、一方のX染色体のX不活化が他方のX染色体よりも優先され、各染色体が不活化された細胞の数が不均等になる場合に発生します。これは通常、活性X染色体上に1つの対立遺伝子が75%以上の細胞に存在する場合と定義され、極端な偏りは、90%以上の細胞が同じX染色体を不活化している場合を指します。 [1] [2]これは、細胞プールが小さいために偶然に起こる一次的な非ランダム不活化、または遺伝子によって誘導される二次的な非ランダム不活化によって引き起こされる可能性があります。[要出典]

X染色体の不活性化は、男女間の量的補償を目的として女性で起こる。女性が両方のX染色体を活性化したままにすると、X染色体を1つしか持たない男性の2倍の活性X遺伝子を持つことになる。胚着床のほぼ時点で、女性胚の各細胞に含まれる2本のX染色体のうち1本がランダムに選択され、不活性化される。その後、細胞は転写およびエピジェネティックな変化を受け、この不活性化が永続的なものとなる（メチル化やバー小体への改変など）。これらの初期細胞から生まれた子孫細胞はすべて同じ染色体の不活性化を維持し、結果として女性細胞は表現型のモザイクパターンを形成する[1]が、遺伝子型のモザイクは形成されない。

ほとんどの女性は、ある程度の偏りを持っています。これは成人女性に比較的よく見られ、約35%の女性は70:30を超える偏り比を持ち、7%の女性は90:10を超える極端な偏り比を示します。[3]これは医学的に重要な意味を持ちます。なぜなら、通常はランダムなX染色体不活化によって発現しないX染色体上に存在する疾患遺伝子が発現する可能性があるからです。

原因

一次非ランダム不活性化

非ランダムなX染色体不活化は、偏ったX染色体不活化につながる。非ランダムなX染色体不活化は、偶然によって引き起こされることもあれば、遺伝子によって誘導されることもある。X染色体不活化が起こる最初の細胞プールが小さい場合、偶然によって最初の細胞プールの大部分がX染色体の1つを不活化することで、一部の個体に偏りが生じる可能性がある。この最初の細胞プールのサイズが減少すると、偏りが生じる可能性が高まる。[1] [4]この偏りは子孫細胞に受け継がれるか、二次選択によってさらに増加する可能性がある。

マウスのX染色体制御因子（Xce）遺伝子は、遺伝的要因による偏りに影響を与えることが分かっています。同様の遺伝子がヒトのX染色体不活化に関与しているかどうかは不明ですが、2008年の研究では、ヒトにおける偏りは遺伝的傾向ではなく、主に二次的な事象によって引き起こされることが明らかになっています。[1]

遺伝的に同一（一卵性）双生児は、遺伝的に異なる（二卵性）双生児に比べて一致率がはるかに高く、強い遺伝的影響が示唆されています。しかしながら、遺伝的に同一な双生児の偏りには10%の差があり、遺伝的要因以外にも寄与する要因が存在します。ヒトでは、初期の細胞淘汰が胚で起こるため、一次的な非ランダム不活性化を特定することは困難です。X染色体不活性化センターの一部であるXIST遺伝子の変異と刷り込みが偏りの原因となることがありますが、これはヒトではまれです。[要出典]

Xce

マウスにおける偏ったX染色体不活化は、X染色体上のXce遺伝子によって制御されている。Xceはシス作用、つまり転写元の染色体に作用する。[4] Xceにはa、b、c、dの4つの対立遺伝子が存在する。各対立遺伝子は不活化の可能性が異なり、a < b < c < dとなる。ここで、 dは活性を維持する可能性が最も高く、aは最も低い。4つの対立遺伝子間の不活化の強さの違いは、不活化に重要な因子の結合部位の数の違いによるものと考えられる。具体的なトランスファクターは現在のところ不明である。[要出典]

ホモ接合体マウス細胞では、両アレルが不活性化される可能性が等しいため、不活性化レベルはほぼ均等になります。例えば、遺伝子型ddを持つマウスでは、不活性化率はほぼ50:50になります。ヘテロ接合体マウスでは、2つのアレルの不活性化確率が異なるため、より大きな偏りが生じます。遺伝子型Xce adを持つマウス細胞では、 dを持つX染色体が不活性化される可能性が低いため、aを持つX染色体の不活性化数はdを持つX染色体よりも多くなります。[5]

Xceが不活性化に影響を及ぼすメカニズムについては、2つの説があります。1つは、Xceアレルのゲノム差異が、 X染色体不活性化に不可欠な長鎖非コードRNAの配列を変化させるというものです。もう1つは、XceがXIST遺伝子およびTsix（X染色体不活性化に関与する長鎖非コードRNA）の発現に影響を与える用量因子の結合部位として機能するというものです。 [5]

親の起源

偏向は、母系または父系のX染色体のいずれかに偏向する「親起源効果」によっても影響を受ける可能性があります。[5]研究では、この効果を制御するX連鎖遺伝子または遺伝子群が示唆されていますが、正確な遺伝子はまだ特定されていません。[6]

2010年の研究では、マウスにおいて父方X染色体の発現がわずかながらも有意に低下していることが明らかになりました。胚体外組織は父方X染色体を優先的に不活性化することが分かっています。[2] 有袋類は常に父方X染色体を不活性化しますが、これはインプリンティングと呼ばれるプロセスです。[7]研究者たちは、マウス組織における父方X染色体の不活性化に対するわずかな選好性と、胚体外組織および有袋類における選好性との間に関連があるという仮説を立てました。この選好性を促進する保存されたエピジェネティックなマークが存在する可能性があります。[2]

プロモーター変異

Xistプロモーター上のグアニン量を変化させる変異によっても、不活性化パターンの偏りが生じる可能性があります。Xist遺伝子は、転写元であるX染色体を不活性化する役割を担っています。X染色体の不活性化は、一般的にXistプロモーター上のグアニン含有ヌクレオチドの数に影響を受けますが、一般的にはランダムなパターンに従います。しかしながら、Xistプロモーター上のシトシン残基がグアニンに変換されるような稀な変異が発生することがあります。この変異によってXist転写産物または転写産物レベルに変化が生じ、細胞が2つのX染色体を分化させ、変異のある染色体が優先的に不活性化されるという仮説が立てられています。このメカニズムは現時点では完全に解明されていませんが、研究では、変異が不活性化プロセスの主要な要因である結果としてプロモーター活性が低下することが示唆されています。[8]

二次スキューイング

二次的な偏りは、X染色体の変異が細胞の増殖や生存に影響を及ぼす場合に発生します。片方のX染色体の変異が細胞の増殖能力や生存能力に悪影響を与える場合、もう片方のX染色体が活性化した細胞の割合が増加することになります。この片方のX染色体の選択は、特定の遺伝子と組織におけるその活性に依存するため、組織の種類によって異なります。急速に分裂する細胞は選択プロセスに多くの時間をかけます。例えば、血液細胞は、人体内での分裂と置換の速度が非常に速いため、偏りの発生率が最も高い傾向があります。[9]選択の強さも、選択を受ける遺伝子によって異なるため、偏りは異なる速度と程度で発生する可能性があります。[1] [4]

二次選択は、年齢を重ねるにつれて偏りが増加する傾向があります。これは主に、選択圧が作用する余地が長くなるためです。[9]偏りは幼児にも見られますが、頻度は低下し、ほとんどの場合、その程度はそれほど極端ではありません。[2]

臨床的意義

X染色体の不活化の偏りは、X連鎖疾患への影響から医学的に重要な意味を持ちます。X染色体の偏りは、X染色体上の疾患を増幅させる可能性があります。野生型の女性では、X染色体上の劣性疾患は、ほぼ均一な不活化プロセスによって変異アレルの過剰な発現が抑制されるため、発現しないことがよくあります。しかし、不活化の偏りは、疾患の重篤な発現につながる可能性があります。

病的なX連鎖アレルは、不活性染色体上に病的なアレルを持つ細胞に対して、ヘテロ接合体において強い選択を引き起こす可能性があります。したがって、家系内の女性メンバーに強い偏りが見られる場合、彼女たちがX連鎖疾患の保因者である可能性が示唆されます。

がん素因

偏ったX染色体不活化は卵巣がんの発症率上昇とも相関関係にあることが分かっているが、そのメカニズムは不明である。2013年の研究では、偏ったX染色体不活化が食道がんになりやすい要因であることも判明している。 [ 10]偏ったX染色体不活化により、発現染色体に生殖細胞系列変異を持つ個体では、 X染色体連鎖腫瘍抑制遺伝子の発現が減少する可能性があると仮説が立てられている。その結果、その染色体上の遺伝子の発現が低下し、細胞が適切に自己制御することがより困難になる。他の研究者は、ランダムな不活化のために細胞の約半分が遺伝子を発現しないため、そのような変異によって野生型の女性のがん発症率が上昇すると主張している。また、この変異を持つ男性のがん発症率も高くなると考えられる。代わりに研究者らは、癌と不活性化の偏りの原因は別々の出来事である可能性がある、あるいは両方とも未知の原因によって引き起こされた可能性があると提案した。[4]

レット症候群

レット症候群は、X染色体上のMECP2遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。この疾患は主に女性に発症し、反復的な手の動き、頻繁な発作、発声能力の喪失、そして時には運動能力の喪失を伴います。変異遺伝子を1つ持つ女性は、重度の知的障害の症状を示します。無症候性保因者や非常に軽症の患者も報告されており、これらの患者は変異遺伝子の不活化を促進する偏ったX染色体不活化を示すことがあります。無症候性保因者は変異遺伝子を娘に伝える可能性があり、娘は偏りが生じない場合、完全な症状を呈する可能性があります。レット症候群のほとんどの症例では偏りは見られません。[11]

自己免疫

X染色体の不活化の偏りは、自己免疫甲状腺疾患（ATD）や強皮症など、いくつかの自己免疫疾患と相関関係にある。自己免疫甲状腺疾患は甲状腺の疾患である。この疾患を持つ人の免疫系は甲状腺を異物と認識して攻撃し、萎縮を引き起こす。女性はこの疾患にかかりやすく、研究では、これは部分的にはX染色体の不活化の偏りによる可能性があることが示されている。この疾患を持つ双子を検査したところ、偏りの発生率は、野生型女性の対照群の11％と比較して30％以上であることが判明し、X染色体の偏りが疾患の原因に関与している可能性があることを示唆した。[12] [13]皮膚と内臓が硬化する強皮症でも同様の結果が見られていることが観察されている。情報提供を受けた患者の64%に偏りが認められたのに対し、対照群ではわずか8%であったことから、強い相関関係と原因の可能性が示唆されます。両疾患の発症メカニズムは現時点では不明です。[14]

自閉症

X染色体の不活性化の偏りが女性に多いことと、自閉症の症例との相関関係が指摘されている。ある研究では、自閉症女性の33%が極度の偏りを示していたのに対し、野生型の対照群ではわずか11%にとどまった。この研究では、偏りのある自閉症の娘の母親も有意な偏りを示しており、野生型集団と比較して遺伝率が高いことが示唆されている。この理由は現在のところ不明であり、Xistプロモーターの変異は検出されていない。[15]

クラインフェルター症候群

クラインフェルター症候群（47,XXYおよび48,XXYY）の患者では、検査を受けた患者の31%でX染色体レベルの有意な偏りが認められ、研究者らはこの偏りが精神障害や異常の原因である可能性があると予測しています。また、この疾患の異なる形態では、母親由来または父親由来のX染色体のいずれかが優先的に活性化されることも示されています。これは、刷り込みなどの親由来効果がX染色体の偏りに関与している可能性を示唆しています。[16]

代謝

X連鎖性グリコーゲン貯蔵病（GSD IXa）は、X連鎖遺伝様式のため、典型的には男性にのみ見られる代謝疾患です。女性は遺伝子発現においてモザイクモデルであるため、X連鎖変異を他のX染色体で補うことで隠蔽する傾向があります。X染色体の不活性化の偏りにより欠陥のあるX染色体が発現すると、女性においてX連鎖変異が発現することがあります。[17]

IXa型で起こる問題は、ホスホリラーゼbキナーゼ（PHK）の欠陥です。PHKはグリコーゲンホスホリラーゼを活性化します。グリコーゲンホスホリラーゼは、貯蔵グリコーゲンからグルコースをリン酸化によって動員する重要な酵素です。グリコーゲンは体内のグルコースのポリマー貯蔵単位です。体がエネルギーを必要とするとき、PHKなどの酵素を用いてグリコーゲンをグルコースに分解し、利用することができます。この疾患の症状には、血糖値の変動、ケトアシドーシス、成長遅延、肝臓の膨張などがあります。[17]

反復流産

過去には、X染色体不活化の偏りが流産に関与していることが示唆されています。反復流産とは、5ヶ月以内に2回または3回連続して流産することを指します。ほとんどの場合、流産の原因は遺伝的、ホルモン的、解剖学的、免疫学的問題に起因します。しかしながら、原因不明の症例も約50%存在します。 [18]ある研究では、X染色体不活化の偏りがこれらの流産に何らかの影響を与えている可能性があると仮説が立てられました。しかし、2003年の研究では、流産とX染色体不活化の偏りの間に有意な相関関係は認められず、有意な偏りを示した患者は6.6%にとどまったのに対し、対照群では3.9%でした。また、同様の研究では加齢による偏りが考慮されていなかったため、X染色体不活化の偏りが反復流産に影響を与える可能性は低いと結論付けられています。[19]

偏ったX染色体不活化の研究

偏ったX染色体の不活性化を研究するには、2本の親の染色体の間に検出可能な差異がなければなりません。この差異、つまり多型により、細胞内でどの染色体が活性であるかを検出できるため、不活性化率を決定できます。不活性染色体を特定するために、不活性DNAのメチル化レベルを検出することがよくあります。ヒト集団内で多型であることがわかっている遺伝子座が選択されます。アンドロゲン受容体遺伝子の5'末端にある高度に多型のCAGトリヌクレオチドのメチル化レベルを検出するアッセイは、偏ったX染色体不活性化の研究でよく使用されます。使用される他の遺伝子座には、ホスホグリセリン酸キナーゼ、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ、およびDXS255遺伝子座があります。[1]これらの遺伝子座に重度のメチル化が含まれている場合、染色体が不活性であることを示します。

21世紀に入ると、比率検出は、mRNAまたはタンパク質レベル、および全エクソームシーケンシングを用いたより直接的な方法へと移行しました。エスケープされた遺伝子を除き、活性X染色体のみがmRNAを転写してタンパク質を生成します。[9]エクソームシーケンシングは、疾患関連タンパク質コード領域の指標となる標的配列を示すデータセットを提供します。次に、これらの領域に対してmRNAシーケンシングを用いてX染色体に焦点を当て、疾患に関連する一塩基多型（SNP）を見つけます。これらのSNPは遺伝子型判定され、親の寄与因子まで追跡され、それぞれの親がどれだけの遺伝情報を提供したか、およびそれぞれの親の対立遺伝子がどれだけ発現しているかに基づいて、不活性化比率が計算されます。これらの発現レベルは、偏ったX不活性化から見られる疾患の根本原因に対するより深い洞察を与える可能性があります。[20]

潜在的な問題

偏ったX染色体不活化を研究する際には、いくつかの要因を考慮する必要があります。回避遺伝子とは、不活性X染色体上に存在しながらも発現している遺伝子のことです。この遺伝子は両方の染色体から発現します。不活化を免れる遺伝子は25%と推定されています。[2]偏りの研究に使用する遺伝子は、不活化を免れないよう慎重に選択する必要があります。なぜなら、そのような遺伝子は偏ったパターンを示さないからです。

偏ったパターンは、罹患女性では非罹患女性よりも多く見られる可能性がある[2] 。X連鎖疾患を研究する際には、この点を考慮する必要がある。不活性化はランダムな性質を持つため、単純な統計的確率によって、女性は不活性化の偏りを示す可能性がある。そのため、比率が異常に偏っているかどうかを判断することが困難になる。さらに、活性化の偏りは特定の細胞系統に限局する場合もある。例えば、ある女性はT細胞では活性化の偏りが見られるが、B細胞では見られない場合があり、適切な診断を確実にするためには、詳細な分析作業と細胞系統の適切な管理が必要となる。[21]

参考文献

  1. ^ abcdef Minks, Jakub; Robinson, Wendy P.; Brown, Carolyn J. (2008年1月). 「X染色体不活性化に関する歪んだ見方」. The Journal of Clinical Investigation . 118 (1): 20– 23. doi :10.1172/JCI34470. ISSN  0021-9738. PMC 2147673.  PMID 18097476  .
  2. ^ abcdef Wang, Xu; Soloway, Paul D; Clark, Andrew G (2010). 「マウス新生児脳における父性バイアスによるX染色体不活性化」. Genome Biology . 11 (7): R79. doi : 10.1186/gb-2010-11-7-r79 . ISSN  1465-6906. PMC 2926790. PMID 20663224  . 
  3. ^ Wong, Chloe Chung Yi; Caspi, Avshalom; Williams, Benjamin; Houts, Renate; Craig, Ian W.; Mill, Jonathan (2011-03-22). 「偏ったX染色体不活性化に関する双生児縦断的研究」. PLOS ONE . 6 (3) e17873. Bibcode :2011PLoSO...617873W. doi : 10.1371/journal.pone.0017873 . ISSN  1932-6203. PMC 3062559. PMID 21445353  . 
  4. ^ abcd Brown, Carolyn J. (1999-02-17). 「偏ったX染色体不活性化：原因か結果か？」JNCI: Journal of the National Cancer Institute . 91 (4): 304– 305. doi : 10.1093/jnci/91.4.304 . ISSN  0027-8874. PMID  10050859.
  5. ^ abc カラウェイ、ジョン D.;レナルシック、アラン B.ディディオン、ジョン P.ワン、ジェレミー R.サール、ジェレミー・B.マクミラン、レナード。ウィリアム・ヴァルダー。パルド＝マヌエル・デ・ビリェナ、フェルナンド（2013）。 「実験用マウスにおける歪んだ X 不活化の遺伝的構造」。PLOS ジェネティクス。9 (10) e1003853。土井：10.1371/journal.pgen.1003853。ISSN  1553-7404。PMC 3789830。PMID  24098153。 
  6. ^ Chadwick, Lisa Helbling; Willard, Huntington F. (2005年9月). 「Xceヘテロ​​接合性マウスにおけるX染色体選択に対する遺伝的および親由来の影響」. Mammalian Genome . 16 (9): 691– 699. doi :10.1007/s00335-005-0059-2. ISSN  0938-8990. PMID  16245026. S2CID  25729356.
  7. ^ Mahadevaiah, Shantha K.; Royo, Helene; VandeBerg, John L.; McCarrey, John R.; Mackay, Sarah; Turner, James MA (2009-09-15). 「X染色体不活性化過程の主要な特徴は有袋類と真獣類の間で保存されている」. Current Biology . 19 (17): 1478– 1484. Bibcode :2009CBio...19.1478M. doi : 10.1016/j.cub.2009.07.041 . ISSN  1879-0445. PMID  19716301. S2CID  14488368.
  8. ^ Plenge, RM; Hendrich, BD; Schwartz, C.; Arena, JF; Naumova, A.; Sapienza, C.; Winter, RM; Willard, HF (1997年11月). 「X染色体不活性化の偏りを伴う2つの非血縁家族におけるXIST遺伝子のプロモーター変異」Nature Genetics . 17 (3): 353– 356. doi :10.1038/ng1197-353. ISSN  1061-4036. PMID  9354806. S2CID  23338176.
  9. ^ abc Busque, L.; Mio, R.; Mattioli, J.; Brais, E.; Blais, N.; Lalonde, Y.; Maragh, M.; Gilliland, DG (1996-07-01). 「正常女性における非ランダムなX染色体不活化パターン：リンパ球化率は年齢とともに変化する」Blood . 88 (1): 59– 65. doi : 10.1182/blood.V88.1.59.59 . ISSN  0006-4971. PMID  8704202.
  10. ^ リー、ガン;ジン、ティエンボ。リャン・ホンジュアン。トゥ、ヤンヤン。張、魏。ゴン、リー。蘇、秦。高、国東 (2013-04-04)。 「食道癌患者における偏ったX染色体不活化」。病理学的診断。8 55.土井：10.1186/1746-1596-8-55。ISSN  1746-1596。PMC 3640911。PMID  23556484。 
  11. ^ Huppke, P.; Maier, EM; Warnke, A.; Brendel, C.; Laccone, F.; Gärtner, J. (2006年10月). 「偏ったX染色体不活性化を伴うレット症候群の非常に軽症例」. Journal of Medical Genetics . 43 (10): 814– 816. doi :10.1136/jmg.2006.042077. ISSN  1468-6244. PMC 2563162. PMID 16690727  . 
  12. ^ Brix, Thomas Heiberg; Knudsen, Gun Peggy S.; Kristiansen, Marianne; Kyvik, Kirsten Ohm; Orstavik, Karen Helene; Hegedüs, Laszlo (2005年11月). 「自己免疫性甲状腺疾患の女性における偏ったX染色体不活性化の高頻度：甲状腺自己免疫疾患の女性素因の考えられる説明」The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 90 (11): 5949– 5953. doi : 10.1210/jc.2005-1366 . ISSN  0021-972X. PMID  16105963.
  13. ^ Simmonds, Matthew J.; Kavvoura, Fotini K.; Brand, Oliver J.; Newby, Paul R.; Jackson, Laura E.; Hargreaves, Chantal E.; Franklyn, Jayne A.; Gough, Stephen CL (2014年1月). 「自己免疫性甲状腺疾患における偏ったX染色体不活性化と女性優位：関連研究とメタアナリシス」. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 99 (1): E127–131. doi : 10.1210/jc.2013-2667 . ISSN  1945-7197. PMID  24187400.
  14. ^ オズバルカン、ゼイネプ;バギシュラル、セヴギ。キラーズ、セダット。アキエルリ、ジェマリエ・ボイル。オゼル、フセインTE;ヤヴズ、スーレ。ビルク、A. メリク。カルギュネリ、メラル。オズチェリク、タイフン (2005 年 5 月)。 「強皮症女性の血球における偏ったX染色体不活性化」。関節炎とリウマチ。52 (5): 1564 – 1570。土井:10.1002/art.21026。hdl : 11693/24072。ISSN  0004-3591。PMID  15880831。
  15. ^ Talebizadeh, Z.; Bittel, DC; Veatch, OJ; Kibiryeva, N.; Butler, MG (2005年10月). 「簡易報告：自閉症女性における非ランダムX染色体不活性化」. Journal of Autism and Developmental Disorders . 35 (5): 675– 681. doi :10.1007/s10803-005-0011-z. ISSN  0162-3257. PMC 6744835. PMID 16167093  . 
  16. ^ 飯塚 雄三; ボック A.; グエン DD; サマンゴ・スプラウス CA; シンプソン JL; ビショフ FZ (2001-01-01). 「47,XXYおよび48,XXYYクラインフェルター症候群患者における偏ったX染色体不活性化の証拠」. American Journal of Medical Genetics . 98 (1): 25– 31. doi :10.1002/1096-8628(20010101)98:1<25::AID-AJMG1015>3.0.CO;2-X. ISSN  0148-7299. PMID  11426451.
  17. ^ ab Cho, Sun Young; Lam, Ching-wan; Tong, Sui-Fan; Siu, Wai-Kwan (2013-11-15). 「X染色体不活性化の偏りにより女性保因者に発現したX連鎖性グリコーゲン貯蔵病IXa」Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry . 426 : 75– 78. doi :10.1016/j.cca.2013.08.026. ISSN  1873-3492. PMID  24055370.
  18. ^ Pasquier, E.; Bohec, C.; De Saint Martin, L.; Le Maréchal, C.; Le Martelot, MT; Roche, S.; Laurent, Y.; Férec, C.; Collet, M.; Mottier, D. (2007年11月). 「偏ったX染色体不活性化が反復流産と関連しないことを示す強力な証拠：インシデントペア症例対照研究」Human Reproduction (オックスフォード、イギリス) . 22 (11): 2829– 2833. doi : 10.1093/humrep/dem264 . ISSN  0268-1161. PMID  17823131.
  19. ^ Sullivan, Amy E.; Lewis, Tracey; Stephenson, Mary; Odem, Randall; Schreiber, James; Ober, Carole; Branch, D. Ware (2003年6月). 「偏ったX染色体不活性化を伴う反復流産患者の妊娠転帰」.産科婦人科学. 101 (6): 1236– 1242. doi :10.1016/s0029-7844(03)00345-4. ISSN  0029-7844. PMID  12798530. S2CID  20587887.
  20. ^ Szelinger, Szabolcs; Malenica, Ivana; Corneveaux, Jason J.; Siniard, Ashley L.; Kurdoglu, Ahmet A.; Ramsey, Keri M.; Schrauwen, Isabelle; Trent, Jeffrey M.; Narayanan, Vinodh; Huentelman, Matthew J.; Craig, David W. (2014-12-12). 「全エクソームとmRNAシーケンシングの統合解析を用いたX染色体不活性化の特性評価」. PLOS ONE . 9 (12) e113036. Bibcode :2014PLoSO...9k3036S. doi : 10.1371/journal.pone.0113036 . ISSN  1932-6203. PMC 4264736 . PMID  25503791。 
  21. ^ Allen, RC; Zoghbi, HY; Moseley, AB; Rosenblatt, HM; Belmont, JW (1992年12月). 「ヒトアンドロゲン受容体遺伝子における多型CAGリピート近傍のHpaIIおよびHhaI部位のメチル化はX染色体不活性化と相関する」. American Journal of Human Genetics . 51 (6): 1229– 1239. ISSN  0002-9297. PMC 1682906. PMID  1281384 . 
「https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Skewed_X-inactivation&oldid=1321932882」より取得