可溶性グアニル酸シクラーゼ
| グアニル酸シクラーゼ | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 4.6.1.2 | ||||||||
| CAS番号 | 9054-75-5 | ||||||||
| 別名 | グアニルシクラーゼ、グアニルシクラーゼ | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | ブレンダエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZymeビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイクル | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー/クイックゴー | ||||||||
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可溶性グアニリルシクラーゼ（sGC ）は、一酸化窒素（NO）のガス受容体の一つです。可溶性であり、完全に細胞内に存在します。特に、この酵素は血管拡張に関与しています。ヒトでは、 GUCY1A2、GUCY1A3、GUCY1B2、およびGUCY1B3遺伝子によってコードされています。
EC番号4.6.1.2に分類されています。[ 1 ]
構造
sGCは、1つのα（1, 2）サブユニットと1つのヘム結合β（1, 2）サブユニットからなるヘテロ二量体である。各サブユニットは、N末端HNOXドメイン、PAS様ドメイン、コイルドコイルドメイン、およびC末端触媒ドメインの4つのドメインからなる。哺乳類酵素は、二量体あたり1つのヘムを含み、β1サブユニットのHNOXドメインに近位ヒスチジンリガンドが位置している。鉄（II）型のこのヘム部分は、適切な刺激を受けて内皮細胞によって合成される一酸化窒素の標的となる。一酸化窒素がヘムに結合すると、C末端触媒ドメインが活性化され、GTPからcGMPが生成される。
sGCのβサブユニットのHNOX（ヘム一酸化窒素/酸素結合）ドメインは、補欠分子族ヘム基を含み、幅広い生物に見られる関連センサータンパク質ファミリーの一部です。HNOXドメインは、結合したヘムを用いて、一酸化窒素、酸素、そして場合によっては一酸化炭素などのガス状リガンドを感知します。sGCのHNOXドメインの構造は未だ解明されていませんが、細菌由来のHNOXドメインはいくつか結晶化されています（pdbコード：1U55、1XBN、2O09など）。
sGCにはPAS型調節ドメインも含まれています。PASドメインは、最初に発見された3つのタンパク質（Period clock protein、ARNT protein、Single minded protein）にちなんで名付けられ、多様なタンパク質で発見されているセンサードメインです。様々な補欠分子族と連携して、光、酸化ストレス、二原子ガスなど、様々な条件のセンサーとして機能します。sGCの場合、PASドメインはヘテロ二量体形成を媒介し、HNOXドメインから触媒グアニル酸シクラーゼドメインへのシグナル伝達に関与している可能性があります。sGCのPASドメインの構造は公開されていませんが、sGCと高い配列相同性を持つタンパク質のPASドメインが結晶化されています（pdbコード2P04）。
sGCのPASドメインに続いて、拡張されたコイルドコイル領域が続きます。この領域には、様々なシグナル伝達タンパク質に見られるシグナル伝達ヘリックスと呼ばれるセグメントが含まれています。sGCβサブユニットのコイルドコイル領域の結晶構造は既に決定されています（pdbコード3HLS）。
sGCのC末端に位置する250残基のグアニル酸シクラーゼドメインは、可溶性および膜結合型グアニル酸シクラーゼにおいて高度に保存されており、多くのアデニル酸シクラーゼの触媒ドメインと高い相同性を有しています。2008年には、細菌由来のグアニル酸シクラーゼドメイン（pdbコード 2W01）とsGC由来のグアニル酸シクラーゼ触媒ドメイン（pdbコード 3ET6）の構造が初めて報告されました。2009年後半には、ヒト由来のグアニル酸シクラーゼ触媒ドメイン（βサブユニット）の結晶構造が報告されました（pdbコード 2WZ1）。
sGC の組み立てられたドメインの完全な構造はまだ決定されていません。
規制
NO は sGC 活性を少なくとも 200 倍増加させます。一酸化窒素は部分的に満たされた π* 軌道を持っているため、ヘム-NO 複合体の逆結合では曲がった形状が優先されます。NO には強いトランス効果があり、NO の結合によって電子が軸リガンドに向かって dz2 軌道に非局在化されると、ヒスチジン-鉄結合が弱まります。したがって、一酸化窒素は遠位の位置で第一鉄ヘムと結合して His-Fe-NO 複合体を形成し、これが解離して 5 配位 Fe-NO 複合体になります。しかし、sGC 活性化における 2 つの異なる [NO] 依存プロセスが特定されたことで、近位 NO がヒスチジン置換を引き起こし、中間体の 6 配位 NO-Fe-NO 複合体が形成されるのではないかという推測につながっています。生成物の濃度に応じて、中間体は 2 つの 5 配位体、より活性の高い遠位 NO 結合体、または活性の低い近位 NO 結合体のいずれかに解離します。別の仮説では、2番目の非ヘム結合部位が2番目のNO依存性活性化プロセスを引き起こし、完全に活性な酵素を生み出すとしている。[ 2 ]
酸化ストレス条件下では、Fe(II)sGCは酸化され、ヘムを失う可能性があります。ヘムを失ったアポsGCはNOに反応しなくなりますが、いわゆるsGC活性化化合物には反応します。後者は空のヘムポケットに結合し、NOによるFe(II)sGCの活性化と同様に酵素を活性化します。
さらに、sGCにはアロステリック部位があり、そこにsGC刺激剤が結合します。刺激剤はNO-sGCシグナル伝達を増強し、最大活性未満のNO濃度でsGCの最大活性化に達します。sGC刺激剤単独では、sGCへの効果はわずかです。
NOはヘムに結合できるため、NOがO2ガス受容体と競合できるかどうかは不明である。[ 3 ] [ 4 ]
薬剤ターゲットとして
リオシグアト（商品名アデムパス）は、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）と肺動脈性肺高血圧症（PAH）という2種類の肺高血圧症（PH）を治療する、新しいクラスのsGC刺激薬の最初の薬剤でした。[ 5 ]
シナシグアトは、急性代償不全心不全に対する臨床試験で有効性を示さなかった別のsGC刺激薬であるが、緊急介入を必要とする治療誘発性低血圧イベントの発生率が高いためであった。[ 6 ] [ 7 ]
ベルシグアト（Verquvo）は、2021年1月に米国で医療用として承認されました。[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]
参照
参考文献
- ^米国国立医学図書館医学件名表（MeSH）の可溶性グアニリルシクラーゼ
- ^ Offermanns S, Rosenthal W編 (2008). 「可溶性グアニリルシクラーゼ」.分子薬理学百科事典. ベルリン, ハイデルベルク: Springer. pp. 1146–1147 . doi : 10.1007/978-3-540-38918-7_6754 . ISBN 978-3-540-38916-3。
- ^ Collman, JP; Dey, A; Decreau, RA; Yang, Y; Hosseini, A; Solomon, EI; Eberspacher, TA (2008年7月22日). 「一酸化窒素とシトクロムc酸化酵素の機能モデルとの相互作用」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 105 (29): 9892–6 . Bibcode : 2008PNAS..105.9892C . doi : 10.1073 / pnas.0804257105 . PMC 2481353. PMID 18632561 .
- ^ Anbalagan, Savani (2024年1月17日). 「ヘムベースの酸素ガス受容体」 . American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 326 (2): E178– E181. doi : 10.1152/ajpendo.00004.2024 . PMID 38231000. S2CID 267032865 .
- ^ 「FDA、肺高血圧症の治療薬としてアデムパスを承認」。プレス発表。米国食品医薬品局。2013年10月8日。 2017年2月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ Voors AA, van Veldhuisen DJ (2012年9月). 「急性心不全に対する薬はなぜ効かないのか？」 . European Journal of Heart Failure . 14 (9): 955–6 . doi : 10.1093/eurjhf/hfs122 . PMID 22820315 .
- ^ Erdmann E, Semigran MJ, Nieminen MS, Gheorghiade M, Agrawal R, Mitrovic V, Mebazaa A (2013年1月). 「可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤であるシナシグアトは心臓への負担を軽減するが、急性代償不全心不全では低血圧を引き起こす」 . European Heart Journal . 34 (1): 57– 67. doi : 10.1093/eurheartj/ehs196 . PMID 22778174 .
- ^ 「Verquvo- vericiguat錠、フィルムコーティング錠」 DailyMed . 2021年2月9日閲覧。
- ^ 「Drug Trials Snapshot: Verquvo」 .米国食品医薬品局(FDA) . 2021年2月8日. 2021年2月9日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年2月8日閲覧。
- ^ 「Verquvo：FDA承認薬」米国食品医薬品局（FDA）2021年1月19日閲覧。
