ステープルペプチド
ステープルペプチドの漫画的描写。赤色はらせん構造、緑色は炭化水素ステープル構造を表す。PDB 4MZKに 基づく。[1]

ステープルペプチドとは、典型的にはαヘリックス構造[2]を呈する修飾ペプチド（クラスAペプチド模倣体）であり、合成された支柱（「ステープル」）によって拘束されている。[3]ステープルは、2つのアミノ酸側鎖間の共有結合によって形成され、ペプチドマクロサイクルを形成する。一般的に、ステープルとは、以前は独立していた2つの実体が共有結合することを指す。複数のタンデムステープルを有するペプチドは、ステッチペプチドと呼ばれることもある。[4] [5]ペプチドステープルは、他の用途の中でも、特にペプチドの薬理学的性能を高めるために用いられる。[5]

導入

治療薬には主に低分子薬とタンパク質治療薬の2種類がある。タンパク質間相互作用に対する低分子阻害剤の設計は、薬物設計のための低分子出発点が一般的に不足していること、界面が一般的に平坦であること、実際の結合と人工的な結合を区別することが難しいこと、そして一般的な低分子ライブラリのサイズと特性といった問題によって妨げられてきた。[6]一方、これらの問題のないタンパク質治療薬は、細胞膜を透過する拡散能力が不十分なために細胞への浸透性が低いという別の問題に悩まされている。さらに、タンパク質やペプチドは、生体内または細胞内に進入した際にタンパク質分解を受けることが多い。さらに、小さなペプチド（単一のαヘリックスやαヘリックスなど）は、エントロピー要因によって溶液中でヘリックス構造を失い、結合親和性が低下することがある。[5]

αヘリックスは最も一般的なタンパク質二次構造であり、認識モチーフとして機能することで、多くのタンパク質間相互作用（PPI）の媒介において重要な役割を果たしている。[7] PPIは疾患においてしばしば制御不全に陥るため、臨床応用だけでなく基礎科学応用においても、疾患状態のPPIを阻害するαヘリックスペプチドを創製する長年の推進力となっている。合成支柱（ステープル）の導入は、ペプチドを特定の立体構造に固定し、立体構造エントロピーを低減するのに役立つ。このアプローチは、標的親和性を高め、細胞浸透性を高め、タンパク質分解から保護することができる。[5] [8] αヘリックスを拘束するために、非共有結合および共有結合による安定化技術など、様々な戦略が採用されてきたが、ペプチドステープルと呼ばれる全炭化水素共有結合は、安定性と細胞浸透性を向上させることが示されており、この安定化戦略は特に臨床応用において重要である。[9]

発明

オレフィン末端を持つ非天然アミノ酸は、ステープルペプチドを形成するための構成要素として用いられる。R異性体が示されているが、S異性体も使用される場合がある。[8]

閉環メタセシス（RCM）を​​用いて合成されたステープルは一般的です。[8]このオレフィンメタセシスのバリエーションとステープルペプチドへの応用は、1990年代後半にノーベル賞受賞者のロバート・H・グラブスとヘレン・ブラックウェルによって開発されました。彼らはグラブス触媒を使用して、 O -アリルセリン残基を共有結合で架橋しました。[10] 2000年に、グレゴリー・ヴァーディンと同僚は、RCMの原理とアミノ酸のキラル炭素のα,α-二置換および樹脂上ペプチド合成を組み合わせた、ペプチドαヘリックス安定化のための全炭化水素架橋の最初の合成を報告しました。[11] [12]プリンストン大学のエドワード・テイラーと共同で、当時ヴァーディン研究室のポスドクだったローレン・ワレンスキーは、その後、BH3ペプチドをステープルすると合成ペプチドがαヘリックス構造を維持できることを実証し、さらにこれらのペプチドが癌細胞に取り込まれ、細胞死の誘導と相関する生理学的BCL-2ファミリー標的に結合したことも実証した。[13]ペプチドは能動的なエンドソーム取り込みによって膜を通過し、細胞内に沈着することで膜拡散の問題を回避することが発見された。[14]この最初の原理実証以来、ペプチドステープル技術は数多くのペプチドテンプレートに適用され、ステープルペプチドを用いた他の多くのPPIの研究が可能になりました。これにはp53、[15] MCL-1 BH3、[16] [17] PUMA BH3、ノッチ、[18]およびβ-カテニン、[19] [20]などの癌標的や、感染症から代謝に至るまでの他の治療標的が含まれます。[21] [22]

臨床応用

2013年、ヴァーディン、ワレンスキー、テイラーが共同設立したAileron Therapeutics社は、成長ホルモン放出ホルモン作動薬ALRN-5281を用いた初のステープルペプチド臨床試験を完了した。 [23] 2019年現在、Aileron Therapeutics社は別の候補薬であるスラネマドリン（ALRN-6924）を開発中で、MDM2増幅癌患者の治療におけるスラネマドリンとファイザー社のパルボシクリブの併用を評価する第2a相試験と、化学療法誘発性毒性に対する骨髄保存剤としてのスラネマドリンを評価する第1b/2相臨床試験を実施している。[24]

参照

参考文献

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