刺激応答性薬物送達システム
標的薬物送達システム

従来の薬物送達は、投与量の制御、特定部位の標的化、および標的の浸透性の達成が不可能なため制限されています。治療薬を体内に送達する従来の方法では、薬物毒性の影響を回避しながら最大の治療効果を達成および維持することが課題となっています。経口または非経口で送達される多くの薬物には徐放機構が含まれず、その結果、患者に治療効果をもたらすためには、より多く、より頻繁な投与が必要になります。[1]その結果、薬物送達システムの分野は、これらの制限に対処し、患者のケアの質を向上させるための製薬研究の大きな焦点領域に発展しました。広範な薬物送達の分野において、刺激応答性薬物送達システムの開発により、外因性および内因性刺激に対する物質の反応に基づいて、より制御された投与量と標的の特異性を達成するために薬物送達システムを調整できるようになりました。

内因性刺激は、 pH、温度、酵素作用、圧力、せん断力の変化など、体内で自然に発生する化学的、生物学的、物理的刺激から構成されます。より具体的には、内因性化学刺激には、環境 pH、酸化還元反応、化学勾配などがあり、それぞれ通常、生理学的範囲外であるか、特定の組織や病変組織に特有であるため、放出にこれらの特定の刺激を使用して標的特異性を達成する能力が提供されます。[2]研究者は、内因性化学刺激への応答を利用して、特定の環境への薬物の標的送達と制御放出を実現する、さまざまなタイプの薬物送達システムの開発に取り組んできました。これらの化学的に応答性のある薬物送達システムは、脂質、タンパク質、またはポリマー材料を含むさまざまな材料とキャリアを使用して作成でき、分解可能な足場やデポ、ミセル、ナノ粒子を作成できます。[3]一例として、腫瘍微小環境に入ると、腫瘍微小環境のpH低下をきっかけにカプセル化された治療薬を放出するバイオポリマーナノスフィアの工学が挙げられます。これらのシステムの多くは、刺激応答を達成するためにクリックケミストリーの応用と操作に依存しています。 [2]内因性化学応答システムの分野は過去20年間で大きく発展し、研究者が診断目的の化学応答システムの開発など、この分野の新たな応用を決定するにつれて成長を続けています。[1]

歴史

薬物送達の方法および技術の研究は何世紀にもわたって行われてきましたが、今日知られている現代の薬物送達分野は、制御された薬物送達システムの概念がハーバード大学の医学博士ジュダ・フォークマンによって導入された1960年代まで導入されていませんでした。[4]彼は、マウスで麻酔ガスと動静脈シャントの実験をしながら、一定速度で送達する手段としての長期薬物放出システムのアイデアを初めて導入しました[4]これは、薬物の特異性と有効性を高める薬物運搬システムの開発を主な焦点としたアレハンドロ・ザファローニという化学者によるALZAという会社の設立につながりました。[1]この概念の導入が今日知られている分野の発展につながり、1970年代と1980年代にはマクロスケールの送達デバイスが開発され、1980年代後半以降にはマイクロスケールおよびナノスケールのデバイスの開発により重点が移りました。[4]刺激応答性薬物送達システムの概念は、実際にはこの時代を先取りしていたと見ることができます。なぜなら、最初のpH応答性薬物コーティングが1950年代後半にヨーロッパで使用されたからです。[4]これらのコーティングは、胃に送達される薬物に使用され、低pHでプロトン化して溶解し、薬物を放出するようにしました。[4]刺激応答性薬物キャリアの開発は、1980年代半ばにユタ大学の研究者によって熱応答性薬物送達システムが開発されるまで普及しませんでした。[4] この分野が勃興して以来、いくつかの制限があるにもかかわらず、刺激応答性薬物送達システムを調整するための相当な研究が行われてきました。2013年の時点で、転移性乳がんを標的とした酸化還元応答性療法がFDAに承認されましたが、現在はまだ使用されていません。[1]いつか刺激応答性薬物送達システムが医療現場で当たり前になることを期待して、この分野の発展を継続するための多くの研究がまだ行われています。

刺激の種類とその作用機序

pH応答性

pH応答性薬物送達システムは、組織の環境pHに応答し、特定の酸性範囲内にある場合、薬物送達システムの構造的および化学的変化につながる可能性があります。これらの変化には、薬物キャリアの分解または膨張/収縮につながる構造変化と表面相互作用が含まれます。[1] pH応答性薬物送達システムは、腫瘍細胞の代謝率が高いため、病変組織または癌組織が生理学的正常よりも低いpH値を維持する傾向があるために可能になります（正常：7.4、下限：5.0〜6.5）。[2] [5]これらのシステムは、特定のpH範囲内での自己組織化薬物キャリアの親水性および疎水性相互作用によって制御されます。[2]これらの親水性および疎水性相互作用は、これらのシステムの不安定化を引き起こす可能性があり、薬物キャリアの分解または劣化を引き起こす構造変化につながります。その結果、薬物がシステムから放出されます。 pH応答性薬物送達システムは、通常、環境のpHに応じて電荷が変化するイオン性残基を結合させたpH応答性ポリマーから合成されます。[1] pH応答性ポリマーを用いたシステムには、インプラント用ハイドロゲルやマイクロ粒子、ナノ粒子などがあります。pH応答性薬物送達システムは、腫瘍微小環境のpHが自然に低いため、化学療法剤送達システムの設計に特に適していますが、pHが生理的pHから変化する他の疾患にも適用できます。高度な標的化と制御放出能力、そして幅広い用途により、pH応答性薬物送達システムは、刺激応答性薬物送達において最も研究が進み、臨床的に最も求められているソリューションの一つとなっています。[3]

酸化還元応答性

腫瘍内酸化還元応答性薬物送達の例

酸化還元応答性薬物送達システムは、体内で起こる自然な還元酸化反応と、細胞外および細胞内空間における還元剤または酸化剤の利用可能性に依存しています。[2]酸化還元刺激応答では、薬物キャリアはエンドサイトーシスによって細胞内空間に入り、還元剤の細胞内濃度によって不安定化され、分解されて治療薬が細胞内に送達されます。[2]たとえば、酸化還元刺激性薬物送達の使用は、主にグルタチオン (GSH) の細胞内濃度が高いことに起因しており、細胞外の GSH 濃度ははるかに低いです。[6] GSH は酸化還元反応で還元剤として機能し、ジスルフィド結合などの結合を切断できます。腫瘍細胞中のGSHレベルの上昇とジスルフィド結合を切断する能力の組み合わせにより、ジスルフィド結合で合成されたポリマーミセルなどの薬物送達システムが開発されました。このジスルフィド結合はその後細胞内GSHによって切断され、ミセルが分解され、カプセル化された治療薬が細胞内に放出されます。[5]

グラデーション対応

勾配応答性薬物送達システムは、内因性化学勾配との接触によって薬剤を送達する。システムが特定の化学勾配に接触すると、化学物質の濃度上昇により薬物キャリアの構造変化または分解が起こり、薬剤が放出される。[要出典]勾配応答性システムには、pHまたは酸化還元反応物によって生成される勾配も含まれる。

アプリケーション

pH応答性薬物送達システムは、その応用範囲の広さから、非常に多くの研究対象となっています。感染症、炎症、癌など、多くの疾患状態において生理的pHからの逸脱が見られるため、この刺激は内因性化学応答性薬物送達システムの分野において最も広く研究されているものの1つとなっています。[3] pH応答性薬物送達システムの応用例としては、ハイドロゲル、ミセル、マイクロベシクル、ナノベシクルなどのキャリアへのpH応答性ポリマーの合成が挙げられます。[3] pH応答性ポリマーは、薬物濃度、イオン化可能な基の数、使用するキャリアの種類などの特性に基づいて、特定の用途に合わせて選択できます。広く使用されているpH応答性ポリマーの例としては、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸などが挙げられますが、これらに限定されるものではありません。[3]

酸化還元応答性薬物送達システムは、様々な用途で広く研究されており、特に癌細胞におけるグルタチオン（GSH）レベルの上昇を利用した癌標的への応用が注目されています。また、遺伝子治療におけるDNAやsiRNAの送達にも用いられています。[2]酸化還元応答性薬物キャリアは、主にミセルまたはポリマーソームとして合成され、高い架橋結合を有するため非常に安定しています。[2]

勾配応答性薬物送達システムについては、まだ十分な研究が行われていません。勾配応答性薬物送達システムの主な用途は、通常、体内に自然に存在する他のホルモンや因子の勾配ではなく、pH勾配または酸化還元勾配です。pH勾配と酸化還元勾配以外では、勾配応答性薬物送達システムに関する発表論文はありません。

刺激 キャリア 治療的 ターゲット 状態 参照
酸化還元応答性 抗体薬物複合体 ドセタキセル 転移性乳がん 2013年にFDA承認 [1]
ミセル ドキソルビシン がん細胞 実験的 [7]
ミセル パクリタキセル 乳癌 実験的 [8]
シリカナノ粒子 ドキソルビシン がん細胞 実験的 [9]
pH応答性 ナノベシクル パクリタキセル 転移性肺がん 実験的 [10]
ナノベシクル ドキソルビシン がん細胞 実験的 [11]
ミセルプレックス シスプラチンプロドラッグ 腫瘍 実験的 [12]

制限事項

このベン図は、内因性の化学的に応答性のある薬物送達システムが直面する制限を比較しています。

内因性化学応答性薬物送達システムの分野には多くの制約があり、これらの製品の多くが臨床現場での使用が承認されていない。内因性化学応答性薬物送達における主要な課題の一つは、患者の異質性への対応や克服が不可能なことである。患者の異質性とは、患者の生物学的特性の間に自然に生じる差異、例えば同じ癌における腫瘍pHや酸化還元試薬の血中濃度の差異などを指す。[1]病理組織における多くの化学的特性の標的化は、化学的特性の変動幅が狭いという制約も受けており、最適化されていない感度の窓が狭いため、研究者は病変組織や刺激を安全かつ特異的に標的化することができない。[5] [13] 考慮すべきその他の重要な制約として、薬物キャリアの処方が挙げられる。薬物キャリアの処方は、薬物キャリアのクリアランス速度や生体内分布に影響を与え、薬物キャリアのサイズ、形状、または組織への有効な浸透によって治療効果を低下させる可能性がある。[5] [13]薬物キャリア製剤の生体適合性と毒性も、この分野の発展にとって大きな課題となっているため、提案されている送達システムの実現可能性と安全性を確保するためには、本質的に生体適合性のある材料を用いて今後の研究を実施する必要がある。最後に、刺激応答性薬物送達システムの製造コストとスケーラビリティは、これらの送達システムの開発と臨床応用の間に依然として大きな障壁となっている。

参考文献

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