ストレプトグラミンA

ストレプトグラミンAは、ストレプトグラミンとして知られる抗生物質のより大きなファミリーに属する抗生物質のグループです。これらは、細菌ストレプトマイセス・バージニアエによって合成されます。[ 1 ]ストレプトグラミンファミリーの抗生物質は2つの異なるグループで構成されています。グループAの抗生物質は、ラクトンとペプチド結合を持つ23員不飽和環を含み、グループBの抗生物質はデプシペプチド（ラクトン環化ペプチド）です。構造は異なりますが、これらの2つの抗生物質グループは相乗的に作用し、個々の成分を組み合わせた活性よりも高い抗生物質活性を示します。これらの抗生物質は最近まで農業において飼料添加物として商業的に製造されていましたが、今日では抗生物質耐性菌、特にバンコマイシン耐性菌に対抗する能力への関心が高まっています。[ 2 ]

生合成

ストレプトグラミンAは自然界ではポリケチドですが、いくつかのアミノ酸成分も含んでいます。その遺伝子クラスターは、8つのPKSモジュールと2つのNRPSモジュールからなるハイブリッドPKS-NRPSタンパク質をコードしています。ストレプトグラミンAの調整には、特に特殊なメチル化反応のために他の酵素が必要です。下の図は、ストレプトグラミンAの合成成分の起源を示しています

ストレプトグラミン A PKS-NRPS は 6 つのタンパク質から構成されています。VirA にはモジュール 1 から 6 が含まれ、VirF、VirG、および VirH にはモジュール 6 から 10 が含まれ、VirI はすべての PKS モジュールに対して機能する AT ドメインであり、VirJ には TE ドメインが含まれます。ストレプトグラミン A の生合成の開始単位はイソブチリル CoAであり、これはアミノ基転移および分岐鎖ケト酸脱水素化を受けたアミノ酸バリンから生成されます。その後、マロン酸による鎖延長が 2 回行われます。NRPS モジュールは成長中のポリケチド鎖にグリシン残基を導入し、その後さらに 2 回マロン酸による鎖延長が行われます。この時点で、4 つの酵素がアセチル CoA を使用して高分子の 12 番目の位置にメチル基を付加します。この反応のメカニズムを以下に提案します。 VirCとHMG-CoA合成酵素は構造的に非常に類似しており、VirCのメカニズムは不明ですが、HMG-CoA合成酵素のメカニズムと似ているのではないかと考えられています。[ 3 ]

SAMはカルボニル炭素にメチル基を挿入できないため、このような複雑なメチル化機構が必要となる。マロン酸の伸長がさらに起こり、続いてマロン酸と隣接するセリン伸長基が反応してオキサゾール環を形成する。この反応は、Ser9 NRPSモジュール上の環化ドメインによって触媒される。下の図は、セリンとマロン酸からオキサゾール環が生成される過程を示している。[ 4 ]

最後に、D-プロリン残基が鎖に付加され、続いて水酸化と脱水反応が起こり、デヒドロプロリンが形成される。これは逆マイケル型反応によって起こると考えられている。[ 3 ]

作用機序

ストレプトグラミンAとBは単独では静菌作用を示します。しかし、併用すると、細菌の増殖を阻害し、殺菌作用を発揮します。ストレプトグラミンAはまず50sリボソームサブユニットのペプチジルトランスフェラーゼドメインに結合し、伸長の初期段階を阻害します。ストレプトグラミンAの結合は構造変化を引き起こし、ストレプトグラミンBのリボソーム結合活性を100倍に増加させます。ストレプトグラミンBはリボソームに結合すると（ストレプトグラミンBはタンパク質合成のどの段階でも結合できます）、タンパク質鎖の伸長を阻害し、不完全なペプチドの放出を開始することができます。両方のストレプトグラミンがリボソームに結合すると、非常に安定した三元複合体を形成します。[ 5 ]

最近、ストレプトグラミンA（単独またはストレプトグラミンBとの併用）によるミトコンドリアリボソームの阻害が神経膠芽腫幹細胞の増殖を阻害することが報告されており、これらの抗生物質を抗腫瘍剤として再利用できる可能性がある。[ 6 ] [ 7 ]

1999年、FDAはストレプトグラミンAとBをそれぞれ7:3の比率で配合したシネルシドを承認しました。この静脈注射薬は、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウムによる菌血症の患者の治療に使用されます。[ 2 ]

ストレプトグラミンに対する耐性

シナシドは比較的最近開発されたにもかかわらず、ストレプトグラミン耐性の複数のメカニズムが発達しています。耐性の3つの主要なメカニズムは、活性排出、共有結合による標的修飾、および抗生物質不活性化酵素です。[ 2 ]

参考文献

  1. ^ 「KEGG化合物：C11299」www.genome.jp
  2. ^ a b c Mukhtar, TA; Wright, GD (2005). 「ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、およびその他の細菌タンパク質合成阻害剤」. Chem. Rev. 105 ( 2): 529– 542. CiteSeerX 10.1.1.460.6691 . doi : 10.1021/cr030110z . PMID 15700955 .  
  3. ^ a bデウィック、ポール.薬用天然物：生合成アプローチ, 2009年, John Wiley & Sons Ltd. p450-451
  4. ^ Kingston, D.; Kolpak, M.; LeFevre, J.; Borup-Grochtman, I. (1983). 「バージニアマイシンファミリー抗生物質の生合成. 3. バージニアマイシンM1の生合成」. J. Am. Chem. Soc . 105 (15): 5106– 5110. doi : 10.1021/ja00353a041 .
  5. ^ Vannuffel, P.; Cocito, C. (1996). 「ストレプトグラミンおよびマクロライドの作用機序」. Drugs . 51 : 20–30 . doi : 10.2165/00003495-199600511-00006 . PMID 8724813. S2CID 37305530 .  
  6. ^シゲル、デニス;ノタランジェロ、ミケーラ。相原慎太郎；ところで、アンジェラ。リッチ、ジャンルカ。グイダ、マリアンナ。アレッシア州ソルダーノ。アダミ、ヴァレンティナ。アンブロジーニ、キアラ。ブロソ、フランチェスカ。ロザッティ、エマヌエーレ・フィリベルト。ロンギ、サラ。ブッカレッリ、マリアキアーラ。ダレッサンドリス、クインティーノ G.ジャンネッティ、ステファノ。パシオニ、シモーネ。リッチ・ヴィティアーニ、ルチア。ロールバッハ、ヨアンナ。パリーニ、ロベルト。ローランド、サンドリーヌ。アムンツ、アレクセイ。マンチーニ、イネス。モデルスカ、アンジェリカ。アレッサンドロ・クアトロン（2021）。「ミトコンドリア翻訳の阻害は神経膠芽腫幹細胞の増殖を抑制します。 」セルレポート。35 (4)。doi : 10.1016/j.celrep.2021.109024 . PMC 8097689 . PMID 33910005 .  
  7. ^シゲル、デニス;バティスティーニ、ジュリア。ロザッティ、エマヌエーレ・フィリベルト。ヴィーニャ、ヤコポ。パヴァン、マッテオ。ベッリ、ロミナ。ペローニ、ダニエレ。アレッサンドリーニ、フェデリカ。ロンギ、サラ。パンチャー、マイケル。ロールバッハ、ヨアンナ。モロ、ステファノ。アレッサンドロ・クワトローネ。マンシーニ、イネス (2023)。 「神経膠芽腫幹細胞の増殖を抑制するミトコンドリア翻訳阻害剤としてのストレプトグラミン a 誘導体」。欧州医薬品化学ジャーナル。246 .土井：10.1016/j.ejmech.2022.114979。hdl : 11572/364207。PMID 36495628。S2CID 254336666。  

参考文献

  • LeFevre, J.; Glass, T.; Kolpak, M.; Kingston, D. (1983). 「バージニアマイシンファミリー抗生物質の生合成、2. バージニアマイシンM1と抗生物質A2315Aの13C-NMRスペクトルの帰属」J. Nat. Prod . 46 (4): 475–480 . doi : 10.1021/ np50028a008
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