スウェインソニン
スウェインソニン
名前
推奨IUPAC名
(1 S ,2 R ,8 R ,8a R )-オクタヒドロインドリジン-1,2,8-トリオール
その他の名前
トリドルゴシル
識別子
  • 72741-87-8 チェックはい
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
チェビ
  • チェビ:9367 ☒北
チェムブル
  • ChEMBL371197 チェックはい
ケムスパイダー
  • 46788 チェックはい
ドラッグバンク
  • DB02034 チェックはい
ECHA 情報カード 100.123.531
ケッグ
  • C10173 チェックはい
  • 51683
ユニイ
  • RSY4RK37KQ チェックはい
  • DTXSID5046356
  • InChI=1S/C8H15NO3/c10-5-2-1-3-9-4-6(11)8(12)7(5)9/h5-8,10-12H,1-4H2/t5-,6-,7-,8-/m1/s1 チェックはい
    キー: FXUAIOOAOAVCGD-WCTZXXKLSA-N チェックはい
  • InChI=1/C8H15NO3/c10-5-2-1-3-9-4-6(11)8(12)7(5)9/h5-8,10-12H,1-4H2/t5-,6-,7-,8-/m1/s1
    キー: FXUAIOOAOAVCGD-WCTZXXKLBP
  • InChI=1S/C8H15NO3/c10-5-2-1-3-9-4-6(11)8(12)7(5)9/h5-8,10-12H,1-4H2/t5-,6-,7-,8-/m1/s1
    キー: FXUAIOOAOAVCGD-WCTZXXKLSA-N
  • C1C[C@H]([C@@H]2[C@@H]([C@@H](CN2C1)O)O)O
プロパティ
C 8 H 15 N O 3
モル質量 173.2
融点 143～144℃（289～291°F、416～417K）
10 mg/1 mL
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
☒北 検証する （何ですか  ？） チェックはい☒北
化合物

スワインソニンはインドリジジンアルカロイドです。ゴルジ体α-マンノシダーゼIIの強力な阻害剤、免疫調節剤、そして潜在的な化学療法薬として知られています。[1]ロコウィードに含まれる毒素（おそらくその主毒素[2] ）として、特に北米において畜産業における重大な経済的損失の原因となっています。スワインソニンは、 Swainsona canescensから初めて単離されました。[3]

薬理学

スワインソニンはグリコシド加水分解酵素、特にN結合型グリコシル化に関与するグリコシド加水分解酵素を阻害する。スワインソニンによるゴルジ体α-マンノシダーゼIIの阻害は、ハイブリッド型グリカンを誘導する。これらのグリカンは、Man5GlcNAc2をコアとし、3本鎖のプロセシングは、いわゆる複合型グリカンに類似している。[要出典]

この製品の薬理学的特性は十分に調査されていません。[引用が必要]

出典

オキシトロピス・オクロセファラなどの一部の植物は、それ自身では毒性化合物を生成しませんが、スワインソニンを生成するアルテルナリア・オキシトロピスなどの内生菌の宿主となります。[4]

真菌源
家族 菌類
プレオスポラ科 ウンディフィラム・オキシトロピス[5]
クラビキピタ科 メタリジウム・アニソプリエ[6]
植物由来
家族 植物
マメ科 Swainsona canescens、 Astragalus Earlei、 A. mollissimus、 A. pubentissimus、 A. lentiginosis、 A. wootoni、 A. notthoxys、 A. tephrodes、 A. humistratus [7] [8] [3]
ヒルガオ科 Jacquemontia corymbulosa、Ipomoea verbascoidea、I. subincana、I. megapotamica、I.rosea、I. carnea、I. sericophylla、I. riedelii [9] [10] [11] [12]
スワインソニン生合成スキーム

生合成

スワインソニンの生合成は、菌類Rhizoctonia leguminicolaを用いて研究されており、まずリジンからピペコリン酸への変換が行われる。次に、ピペコリン酸のカルボキシル基の炭素原子を保持することでピロリジン環が形成され、さらに酢酸またはマロン酸から2つの炭素原子が結合してピペコリル酢酸が形成される。カルボキシル基の炭素が保持される点は特筆すべき点である。これは、他のほとんどのアルカロイドの生合成においてカルボキシル基は通常失われるためである。[13]

得られたオキソインドリジジンは、次に(1 R ,8a S )-1-ヒドロキシインドリジジンに還元され、続いてC2位炭素原子が水酸化されて1,2-ジヒドロキシインドリジジンが得られる。最終的に、C-8a位のエピマー化によって8-ヒドロキシル基が導入され、スワインソニンが得られる。シュナイダーらは、C-8a位で酸化が起こりイミニウムイオンが生じると示唆している。β面からの還元により、スワインソニンはR体となるが、これはスラフラミンのS体とは対照的である。スラフラミンは別のインドリジジンアルカロイドであり、その生合成は経路前半においてスワインソニンの生合成と類似しており、上記にもスワインソニンの生合成と並べて示されている。C2位およびC8位へのヒドロキシル基の導入に関して、酸化と還元がどの時点で起こるかは、現在も調査中である。[13]

スワインソニンの生合成経路は、ディアブロ・ロコウィード（ Astragalus oxyphysus ）においても研究されている。ハリスらは、この植物のシュート中に、菌類の経路におけるスワインソニンの2つの前駆体である(1,8a-トランス)-1-ヒドロキシインドリジジンと(1,8a-トランス-1,2-シス)-1,2-ジヒドロキシインドリジジンを検出したことから、ロコウィードにおけるスワインソニンの生合成経路は菌類のそれとほぼ同一であると提唱した[13] 。

合成

スワインソニンは分子サイズが小さいにもかかわらず、4つのキラル中心を有するため、この分子とその類似体の合成は非常に困難です。多くの場合、合成には、出発物質として糖、キラルアミノ酸、またはキラル触媒を用いてキラリティーを誘導する必要があります。スワインソニンの合成は、8-オキシ-ヘキサヒドロインドリジン、N-保護-3-オキシ-2-置換ピペリジン、および2-置換-ピロリジン-3,4-保護ジオールという3つの共通前駆体によって体系化されました。[14]

共通前駆体からのスワインソニン合成[14]

家畜の損失

スワインソニンの慢性中毒は家畜に様々な神経障害を引き起こすため[15]、これらの植物種は総称してロコウィードと呼ばれています。中毒の他の影響としては、食欲減退とそれに伴う幼獣の成長遅延、成獣の体重減少、生殖機能の停止（性欲減退、生殖能力の低下、流産）などがあります[16] 。

潜在的な用途

スワインソニンは神経膠腫[17]や胃癌[18]などの癌の治療に効果がある可能性がある。しかし、17人の腎癌患者を対象としたGD0039（スワインソニンの塩酸塩）の 第II相臨床試験では、結果は芳しくなかった。[19]スワインソニンの腫瘍に対する活性は、マクロファージ を刺激することに起因する。[20]

スワインソニンは、抗がん剤やその他の治療薬の補助剤としての潜在的な用途も有しています。マウスにおいて、スワインソニンはドキソルビシンの毒性を低下させることから、より高用量のドキソルビシンの使用を可能にする可能性が示唆されています。[21] [22]スワインソニンは、ある種のがん治療によって損傷した骨髄 の修復を促進する可能性があります。 [23] [24]

分子メカニズム

スワインソニンのゴルジマンノシダーゼII （GMII）阻害効果は、遷移状態にある天然のGMII基質と同様に、スワインソニンがGMII結合ポケットに結合する能力によるものと提案されました。[25]その後、スワインソニン分子の結合パターンはマンノースのミカエリス複合体のそれに類似しており、プロトン化された正電荷のスワインソニン分子のみが遷移状態にある基質に同様に結合することが示されました。 [26]スワインソニンがマンノシダーゼに結合する実際の状態は未解明のままであり、酵素が作用するpHに依存する可能性が高いと考えられます。[26]

参照

参考文献

  1. ^ 「NCATS Inxight: Drugs」. drugs.ncats.io . 2020年1月22日閲覧。
  2. ^ Stegelmeier BL、Molyneux RJ、Elbein AD、James LF (1995 年 5 月)。 「ラットにおけるロコウィード（Astragalus mollissimus）、スワインソニン、およびカスタノスペルミンの病変」。獣医病理学。32 (3): 289–98 .土井: 10.1177/030098589503200311。PMID  7604496。S2CID 45016726  。
  3. ^ ab Dorling PR, Huxtable CR, Colegate SM (1980年11月). 「Swainsona canescensから単離されたインドリジジンアルカロイドであるスワインソニンによるリソソームα-マンノシダーゼ阻害」. The Biochemical Journal . 191 (2): 649–51 . doi :10.1042/bj1910649. PMC 1162258. PMID 6786280  . 
  4. ^ Zhang, Li; Wu, Ruolin; Mur, Luis AJ; Guo, Chenchen; Zhao, Xuan; Meng, Huizhen; Yan, Di; Zhang, Xiuhong; Guan, Huirui; Han, Guodong; Guo, Bin; Yue, Fangzheng; Wei, Yahui; Zhao, Peng; He, Wei (2023). 「ロコウィードOxytropis ochrocephalaとその内生菌Alternaria oxytropisの高品質ゲノムのアセンブリは、それらの共生関係とスワインソニン生合成に関する新たな証拠を提供する」 . Molecular Ecology Resources . 23 (1): 253– 272. Bibcode :2023MolER..23..253Z. doi :10.1111/1755-0998.13695. PMID  35932461。
  5. ^ Lu, Hao; Quan, Haiyun; Ren, Zhenhui; Wang, Shuai; Xue, Ruixu; Zhao, Baoyu (2016). 「Undifilum oxytropisのゲノムはスワインソニンの生合成と移動に関する知見を提供する」. Scientific Reports . 6 (1) 30760. Bibcode :2016NatSR...630760L. doi : 10.1038/srep30760 . ISSN  2045-2322. PMC 4967851. PMID 27477109  . 
  6. ^ Sim, Kim Lan; Perry, David (1995年9月1日). 「Metarhizium anisopliaeによるスワインソニン産生の酵素アッセイによる測定」. Mycological Research . 99 (9): 1078– 1082. doi :10.1016/S0953-7562(09)80776-4.
  7. ^ クック D、ガードナー DR、グラム D、フィスター JA、ラルフス MH、ウェルチ KD、グリーン BT (2011 年 2 月)。 「Astragalus mollissimus および Astragalus lentiginosus における Swainsonine と内部寄生虫の関係」。農業および食品化学のジャーナル。59 (4): 1281– 7.ビブコード:2011JAFC...59.1281C。土井：10.1021/jf103551t。PMID  21214242。
  8. ^ Gardner, DR; Cook, D (2016). 「液体クロマトグラフィー-質量分析法によるトリメチルシリル誘導体としてのスワインソニンおよびスワインソニンN-オキシドの分析と家畜毒性植物におけるそれらの相対的存在比」. J Agric Food Chem . 64 (31): 6156– 62. Bibcode :2016JAFC...64.6156G. doi :10.1021/acs.jafc.6b02390. PMID  27436221.
  9. ^ Cook D, Beaulieu WT, Mott IW, Riet-Correa F, Gardner DR, Grum D, Pfister JA, Clay K, Marcolongo-Pereira C (2013年4月). 「Ipomoea carneaを宿主とする子嚢菌類ケトチリアレス目の真菌内共生菌によるアルカロイドスワインソニンの生産」. Journal of Agricultural and Food Chemistry . 61 (16): 3797– 803. Bibcode :2013JAFC...61.3797C. doi :10.1021/jf4008423. PMID  23547913.
  10. ^ バルボサ、ロッセンバーグ C.;リート・コレア、フランクリン。リマ、エバートン F.メデイロス、ロザンMT;ゲデス、カルラMR;ガードナー、デール R.モリニュー、ラッセル J.メロ、ルシオ EH デ (2007)。 「Ipomoea sericophylla および Ipomoea riedelii (ヒルガオ科) を摂取したヤギにおける実験的スワインソニン中毒」。ペスキーサ ヴェテリナリア ブラジレイラ。27 (10): 409–414 .土井: 10.1590/S0100-736X2007001000004。ISSN  0100-736X。
  11. ^ メンドンサ、ファビオ S.シルバ・フィーリョ、ジヴァルド・B.チャベス、ヒサドラAS。アイレス、ロレーナ DA;ブラガ、タイザC。ガードナー、デール R.クック、ダニエル。ブリル、マリア T. (2018)。 「ペルナンブコ州の半乾燥地域のヒルガオ科種におけるスワインソニンとカリステギンの検出」。ペスキーサ ヴェテリナリア ブラジレイラ。38 (11): 2044–2051。土井: 10.1590/1678-5150-pvb-5945。ISSN  1678-5150。
  12. ^ メンドンサ FS、アルバカーキ RF、エヴェンシオ＝ネト J、フレイタス SH、ドリア RG、ボアベイド FM、ドライマイヤー D、ガードナー DR、リート＝コレア F、コロデル EM (2012 年 1 月)。 「スワインソニン含有植物 Ipomoea verbascoidea によって引き起こされるヤギのアルファマンノシドーシス」。獣医診断調査ジャーナル。24 (1): 90–5 .土井: 10.1177/1040638711425948。PMID  22362938。
  13. ^ abc Harris, Constance M.; Bruce C. Campbell; Russell J. Molyneux; Thomas M. Harris (1988). 「Astragalus oxyphyrus (Astragalus oxyphyrus) におけるスワインソニンの生合成」. Tetrahedron Letters . 29 (38): 4815– 4818. doi :10.1016/S0040-4039(00)80616-4. アクセスが閉じられたアイコン
  14. ^ ab Drogalin, Artem (2022-07-21). 「(−)-D-スワインソニンの化学の進歩」 . ChemistrySelect . 7 (27). doi :10.1002/slct.202201905. ISSN  2365-6549. S2CID  250930070.
  15. ^ 「THE DARLING PEA」.シドニー・モーニング・ヘラルド. オーストラリア国立図書館. 1897年5月14日. 5ページ. 2014年5月16日閲覧。
  16. ^ Panter KE, James LF, Stegelmeier BL, Ralphs MH, Pfister JA (1999年2月). 「ロコウィード：家畜の生殖への影響」. Journal of Natural Toxins . 8 (1): 53– 62. PMID  10091128.
  17. ^ Sun JY, Yang H, Miao S, Li JP, Wang SW, Zhu MZ, Xie YH, Wang JB, Liu Z, Yang Q (2009年5月). 「C6神経膠腫細胞に対するスワインソニンのin vitroおよびin vivoでの抑制効果」. Phytomedicine . 16 (11): 1070–4 . doi :10.1016/j.phymed.2009.02.012. PMID  19427771.
  18. ^ Sun JY, Zhu MZ, Wang SW, Miao S, Xie YH, Wang JB (2007年5月). 「スワインソニンによるヒト胃癌のin vivoおよびin vitroにおける増殖抑制」. Phytomedicine . 14 (5): 353–9 . doi :10.1016/j.phymed.2006.08.003. PMID  17097281.
  19. ^ Shaheen PE, Stadler W, Elson P, Knox J, Winquist E, Bukowski RM (2005年12月). 「局所進行性または転移性腎細胞癌患者における経口GD0039の有効性と安全性に関する第II相試験」. Investigational New Drugs . 23 (6): 577–81 . doi :10.1007/s10637-005-0793-z. PMID  16034517. S2CID  33471927.
  20. ^ Das PC, Roberts JD, White SL, Olden K (1995). 「スワインソニンによる組織特異的マクロファージの活性化」.腫瘍学研究. 7 (9): 425–33 . PMID  8835286.
  21. ^ Oredipe OA, Furbert-Harris PM, Laniyan I, Green WR, Griffin WM, Sridhar R (2003年11月). 「スワインソニンでプライミングされたマウスはドキソルビシン誘発性致死から保護される」. Cellular and Molecular Biology (Noisy-le-Grand, France) . 49 (7): 1089–99 . PMID  14682391.
  22. ^ Oredipe OA, Furbert-Harris PM, Laniyan I, Green WR, Griffin WM, Sridhar R (2003年11月). 「スワインソニンとドキソルビシンの併用はマウスにおけるドキソルビシン誘発性致死性を減弱させる」. Cellular and Molecular Biology (Noisy-le-Grand, France) . 49 (7): 1037–48 . PMID  14682385.
  23. ^ Oredipe OA, Furbert-Harris PM, Laniyan I, Griffin WM, Sridhar R (2003年10月). 「スワインソニン投与マウスの骨髄細胞の増殖および分化刺激の限界」. International Immunopharmacology . 3 ( 10–11 ): 1537–47 . doi :10.1016/S1567-5769(03)00186-3. PMID  12946451.
  24. ^ Klein JL, Roberts JD, George MD, Kurtzberg J, Breton P, Chermann JC, Olden K (1999年4月). 「スワインソニンはマウスとヒトの造血系を化学療法毒性から保護する」. British Journal of Cancer . 80 ( 1–2 ): 87– 95. doi :10.1038/sj.bjc.6690326. PMC 2363022. PMID 10389983  . 
  25. ^ Petersen, Luis; Ardèvol, Albert; Rovira, Carme; Reilly, Peter J. (2010年6月23日). 「ゴルジ体α-マンノシダーゼIIによるグリコシル化段階の分子メカニズム：QM/MMメタダイナミクスによる研究」. Journal of the American Chemical Society . 132 (24): 8291– 8300. Bibcode :2010JAChS.132.8291P. doi :10.1021/ja909249u. PMID  20504027.
  26. ^ ab Sladek, V.; Kóňa, J.; Tokiwa, H. (2017). 「阻害剤のプロトン化状態によって引き起こされるゴルジ体α-マンノシダーゼIIにおけるリガンド⋯受容体結合における相互作用パターンスイッチングのin silico解析」. Physical Chemistry Chemical Physics . 19 (19): 12527– 12537. Bibcode :2017PCCP...1912527S. doi :10.1039/c7cp01200d. PMID  28470253.
「https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=スウェインソニン&oldid=1314978620」より取得