システム免疫学

システム免疫学は、システム生物学の一分野であり、数学的アプローチと計算手法を用いて、免疫システムの細胞・分子ネットワーク内の相互作用を解析する。[ 1 ]免疫システムは、その構成要素と機能に関して「還元主義的」アプローチを用いて徹底的に分析されてきたが、免疫システムは多数の構成要素間の相互作用に大きく依存しているため、個々の構成要素の特性を研究するだけでは、その全体的な機能を容易に予測することはできない。システム免疫学は、生体内実験よりもコンピューター内実験に重点を置いている。

実験免疫学および臨床免疫学における近年の研究は、自然免疫系と獲得免疫系の両方のダイナミクスを議論する数理モデルの開発につながっています。[ 2 ]これらの数理モデルの多くは、生体内では検証できないプロセスをコンピューター上で検証するために用いられています。これらのプロセスには、 T細胞の活性化、がん免疫相互作用、様々な免疫細胞（T細胞、B細胞、好中球など）の移動と死、そして臨床試験を実施することなく特定のワクチンや薬剤に対する免疫系がどのように反応するかなどが含まれます。[ 3 ]

免疫細胞のモデリング技術

免疫学における数学モデルの使用方法を説明するスキーム。

免疫学におけるモデリング技術には、定量的アプローチと定性的なアプローチがあり、それぞれに長所と短所がある。定量的モデルは、特定の反応速度パラメータと、特定の時点または濃度におけるシステムの挙動を予測する。短所は、少数の反応にしか適用できず、一部の反応速度パラメータに関する事前知識が必要となることである。一方、定性モデルはより多くの反応を考慮できるが、その代わりにシステムの反応速度に関する詳細は少なくなる。唯一の共通点は、どちらのアプローチも、成分数が大幅に増加すると簡潔さを失い、役に立たなくなることである。[ 4 ]

常微分方程式モデル

常微分方程式（ODE）は、生物システムのダイナミクスを記述するために使用されます。ODEは、ミクロ、メソスコピック、マクロのスケールで連続変数を調べるために使用されます。方程式は、タンパク質の濃度、転写因子、細胞タイプの数など、観測された変数の時間的変化を表します。これらは通常、免疫シナプス、微生物認識、細胞移動をモデル化するために使用されます。過去10年間、これらのモデルは、TCRのアゴニストリガンドに対する感受性とCD4およびCD8コレセプターの役割を研究するために使用されてきました。 これらの方程式の運動速度は、相互作用する種の結合速度と解離速度で表されます。これらのモデルは、ネットワーク内の相互作用する各分子の濃度と定常状態を表すことができます。ODE モデルは線形方程式と非線形方程式で定義されますが、非線形方程式はコンピューター（in silico ）でのシミュレーションや分析が容易なため、より頻繁に使用されます。このモデルの限界は、このモデルを適用するには、ネットワークごとに各分子の運動学を知る必要があることである。 [ 5 ]

ODEモデルは、抗原がB細胞受容体に結合する仕組みを調べるために使用されました。このモデルは1122の方程式と6つのシグナル伝達タンパク質で表現されるため、非常に複雑でした。この研究に使用されたソフトウェアツールはBioNetGenでした。[ 6 ]モデルの結果はin vivo実験に基づいています。[ 7 ]

エプスタイン・バーウイルス（EBV）は、若年層における単核球症の発生率が高いことを説明する3つの仮説を検証するため、12の方程式を用いて数学的にモデル化されました。数値シミュレーションを行った結果、最初の2つの仮説のみがモデルによって支持されました。[ 8 ]

偏微分方程式モデル

偏微分方程式 (PDE)モデルはODEモデルの拡張版であり、時間と空間の両方で各変数の時間発展を記述します。PDEは、病原体の経路の感知と認識における連続変数をモデル化するためにミクロレベルで使用されます。また、タンパク質がどのように相互作用し、免疫シナプス内でその動きがどこに向けられているかを記述するための生理学的モデリング[ 9 ]にも適用されます。これらの導関数は時間だけでなく空間についても計算されるため偏微分です。細胞分裂の年齢などの生理学的変数を空間変数の代わりに使用できる場合があります。細胞の空間分布を考慮したPDEモデルとODEモデルを比較すると、PDE の方が計算負荷が高いです。空間ダイナミクスは、3 次元区画内での細胞の動きを記述するため、細胞シグナリングの重要な側面です。T細胞は3 次元のリンパ節内を移動しますが、TCR は細胞膜の表面にあるため 2 次元区画内を移動します。[ 10 ]タンパク質の空間分布は 、特にT細胞刺激時に免疫シナプスが形成される際に重要であるため、このモデルはT細胞が弱いアゴニストペプチドによって活性化される研究に使用された。[ 11 ]

粒子ベース確率モデル

粒子ベースの確率モデルは、 ODEモデルのダイナミクスに基づいて得られます。このモデルが他のモデルと異なるのは、モデルのコンポーネントを、以前のモデルのように連続的ではなく、離散変数として扱う点です。これらは、免疫特異的伝達経路と免疫細胞-ガン相互作用において、それぞれミクロレベルとメソスコピックレベルの粒子を調べます。モデルのダイナミクスはマルコフ過程によって決定され、この場合、システムの各可能な状態の確率を時間とともに微分方程式の形式で表します。この方程式は解析的に解くのが難しいため、コンピューター上でのシミュレーションは運動論的モンテカルロ法として実行されます。シミュレーションは通常、化学反応速度定数から導出される反応定数を使用して、反応が起こるかどうかを予測するGillespie アルゴリズムを使用して実行されます。確率的シミュレーションは計算量が多いため、モデルの サイズと範囲は制限されます。

確率論的シミュレーションは、 T細胞において重要なシグナル伝達分子であるRasタンパク質が活性型と不活性型を取り得ることを示しました。このシミュレーションは、刺激を受けたリンパ球集団が活性型と不活性型のサブポピュレーションを持つことを明らかにしました。[ 12 ]

共受容体はT細胞活性化の初期段階で重要な役割を果たしており、確率論的シミュレーションは相互作用を説明するとともにリンパ節内の遊走細胞をモデル化するために使用された。[ 13 ]

このモデルはリンパ系におけるT細胞の増殖を調べるために使用された。[ 14 ]

エージェントベースモデル

糖尿病I型におけるCD8+ T細胞とβ細胞の相互作用の要約

エージェントベースモデリング（ABM）は、観測対象となるシステムの構成要素を離散エージェントとして扱い、個々の分子または細胞を表現するモデリングの一種です。このシステムでは、構成要素（エージェント）は他のエージェントや環境と相互作用することができます。ABM はマルチスケールレベルでイベントを観測する可能性を秘めており、他の分野でも普及が進んでいます。例えば、糖尿病I型におけるCD8+ T細胞とβ細胞の相互作用のモデリング[ 15 ]や、白血球のローリングと活性化のモデリング[ 16 ]などに利用されています。

ブールモデル

ロジックモデルは、細胞のライフサイクル、免疫シナプス、病原体認識、ウイルスの侵入などをミクロレベルおよびメソスコピックレベルでモデル化するために使用されます。ODEモデルとは異なり、ロジスティックモデルでは、相互作用する種の動態や濃度に関する詳細は必要とされません。各生化学種はネットワーク内のノードとして表され、通常は2つの、例えばON/OFF、高/低、活性/非活性など、有限数の離散状態を持つことができます。通常、2つの状態のみを持つロジックモデルはブールモデルと見なされます。分子がOFF状態にある場合、それは分子がシステムに変化をもたらすほど十分に高いレベルで存在しないことを意味し、濃度がゼロであることを意味するわけではありません。したがって、ON状態にある場合、分子は反応を開始するのに十分な量に達しています。この手法はカウフマンによって初めて導入されました。このモデルの限界は、システムの定性的な近似値しか提供できず、同時発生しているイベントを完全にモデル化できないことです。[ 17 ]

この手法は、体液性免疫系における親和性成熟や高変異[ 18 ]、病的リウマチ因子に対する耐性[ 19 ]など、免疫系における特殊な経路の探索に用いられてきた。このモデルをサポートするシミュレーションツールとしては、DDlab [ 20 ] 、 Cell-Devs [ 21 ] 、 IMMSIM-Cなどがある。IMMSIM -Cはコンピュータプログラミングの知識を必要としないため、他のツールよりも頻繁に利用されている。このプラットフォームは公開ウェブアプリケーションとして利用可能であり、プリンストン大学、ジェノバ大学など、様々な大学の学部レベルの免疫学コースで利用されている。[ 22 ]

システム免疫学において、ステートチャートを用いたモデリングには、これまでRhapsodyのみが使用されてきました。Rhapsodyは、ステートチャートを実行可能なJavaおよびC++コード に変換できます。

この手法はインフルエンザウイルス感染モデルの構築にも用いられました。結果の一部は以前の研究論文とは一致せず、ブールネットワークは活性化マクロファージの量が若いマウスと老齢マウスの両方で増加したことを示しましたが、一方で減少を示唆する結果もありました。[ 23 ]

SBML （システム生物学マークアップ言語）は、常微分方程式を用いたモデルのみを扱うことを目的としていましたが、最近ブールモデルも適用できるようにアップグレードされました。ほぼすべてのモデリングツールはSBMLと互換性があります。ブールモデルを用いたモデリング用のソフトウェアパッケージとしては、BoolNet [ 24 ] 、 GINsim [ 25 ]、Cell Collective [ 26 ]などがあります。

コンピュータツール

微分方程式を用いてシステムをモデル化するには、コンピュータツールがモデル構築、キャリブレーション、検証、解析、シミュレーション、可視化といった様々なタスクを実行する必要があります。これらの基準を満たす単一のソフトウェアツールは存在しないため、複数のツールを組み合わせる必要があります。[ 27 ]

ジンシム

GINsim [ 28 ]は、離散変数に基づいて遺伝子ネットワークを生成し、シミュレートするコンピュータツールです。制御グラフと論理パラメータに基づいて、GINsim [ 29 ]はシステムの時間的進化を計算し、状態がノードで、遷移が矢印で 表された状態遷移グラフ (STG)として返されます。これは、 TCRおよびTLR5パスウェイが活性化されたときにT 細胞がどのように反応する かを調べるために使用されました。これらのプロセスは、個別にも組み合わせても観察されました。最初に、TCRおよびTLR5パスウェイの両方の分子マップとロジックモデルが構築され、次にマージされました。分子マップは、文献のデータや KEGG [ 31 ]や Reactome [ 32 ]などのさまざまなデータベースに基づいてCellDesigner [ 30 ]で作成されました。論理モデルは GINsim [ 33 ]によって生成され、各コンポーネントは 0 または 1 の値を持ち、変更されると追加の値を持ちます。次に、このネットワークにおいて論理ノードと呼ばれる各構成要素に論理ルールが適用されます。これらの構成要素を統合することで、最終的なモデルは128個のノードで構成されます。モデリングの結果は実験結果と一致し、TLR5はCD4+ T細胞の共刺激受容体であることが実証されました。[ 34 ]

ブールネット

Boolnet [ 35 ]はブールネットワークの再構築、分析、可視化のためのツールを含むRパッケージです。[ 36 ]

セルコレクティブ

Cell Collective [ 37 ]は、科学者が数式やコーディングをすることなく、生物学的モデルを構築、分析、シミュレーションすることを可能にする科学プラットフォームです。Cell Collectiveには、個々の実体（タンパク質、遺伝子、細胞など）に関する知識を動的モデルへと拡張する知識ベースコンポーネントが組み込まれています。データは定性的ですが、相互作用する種間の動的な関係を考慮に入れています。モデルはリアルタイムでシミュレーションされ、すべてウェブ上で行われます。[ 38 ]

バイオネットジェン

BioNetGen（BNG）は、遺伝子制御、細胞シグナル伝達、代謝といった複雑なシステムのルールベースモデリングに用いられるオープンソースソフトウェアパッケージです。このソフトウェアは、グラフを用いて様々な分子とその機能ドメインを表現し、それらの相互作用を説明するルールを用いています。免疫学の分野では、TLR-4カスケードの細胞内シグナル伝達経路のモデル化に用いられました。[ 39 ]

DSAIRM

DSAIRM（免疫応答モデリングへの動的システムアプローチ）は、コーディングの事前知識なしに感染と免疫応答のダイナミクスを研究するために設計されたRパッケージです。[ 40 ]

その他の有用なアプリケーションと学習環境としては、Gepasi、[ 41 ] [ 42 ] Copasi、[ 43 ] BioUML、[ 44 ] Simbiology (MATLAB) [ 45 ] Bio-SPICE [ 46 ]な​​どがある。

会議

合成免疫学およびシステム免疫学に関する第1回会議が、CSFとETHチューリッヒの共催でアスコナで開催されました。[ 47 ] 2019年5月初旬に開催され、様々な科学分野から50名以上の研究者が参加しました。行われた全ての発表の中で、最も優れた発表は、TCRエピトープのスクリーニングのためのプラットフォームを発明したゴビンダ・シャルマ博士によるものでした。

ニューヨークのコールド・スプリング・ハーバー研究所（CSHL）[ 48 ]は、2019年3月に、免疫系を深く研究する実験生物学、計算生物学、数理生物学者間の意見交換を目的とした会議を主催しました。会議の議題は、モデリングと制御ネットワーク、合成生物学とシステム生物学の将来、そして免疫受容体でした。[ 49 ]

さらに読む

  • 「システム免疫学」のプラドイヤー[ 50 ]
  • システムと合成免疫学[ 51 ]
  • システム生物学[ 52 ]
  • 微生物学と免疫学の最新トピックス[ 53 ]
  • FRiNDモデル[ 54 ]
  • マルチスケールシステム免疫学プロジェクト[ 55 ]
  • BioNetGenによるモデリング[ 56 ]

参考文献

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