T790M

遺伝子変異

T790M （ Thr790Metとも呼ばれる）は、上皮成長因子受容体（EGFR）のゲートキーパー変異です。この変異は、エクソン20の790番目の位置でトレオニン（T）をメチオニン（M）に置換し、 ^{[1] EGFRキナーゼドメインの}ATP 結合ポケットに影響を与えます。トレオニンは小さな極性アミノ酸であり、メチオニンはより大きな非極性アミノ酸です。T790Mは、阻害剤の活性部位への結合を直接阻害するのではなく、ATPへの親和性を高めることで阻害剤を競合させ、オシメルチニブなどの不可逆的な共有結合型阻害剤はこの耐性を克服することができます。^[2]^[3]

臨床

EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）に対する獲得耐性の50%以上は、EGFRキナーゼドメインのATP結合ポケットにおける小さな極性トレオニン残基が大きな非極性メチオニン残基（T790M）に置換される変異によって引き起こされます。 ^[4]^[5]

2015年11月、米国FDAは、FDA承認検査でEGFR T790M変異陽性と診断され、EGFRチロシンキナーゼ（TKI）療法中または療法後に進行した転移性上皮成長因子受容体（EGFR）T790M変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者の治療薬として、オシメルチニブ（タグリッソ）を迅速承認しました。 ^[6]^[7]

参考文献

^ Tan CS, Gilligan D, Pacey S (2015). "Treatment approach for EGFR-inhibitor-resistant patients with non-small-cell lung cancer". Lancet Oncol . 16 (9): e447–59. doi :10.1016/S1470-2045(15)00246-6. PMID 26370354
^ Yun, CH; Mengwasser, KE; Toms, AV; Woo, MS; Greulich, H; Wong, KK; Meyerson, M; Eck, MJ (2008年2月12日). 「EGFRキナーゼのT790M変異はATP親和性を高めることで薬剤耐性を引き起こす」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 105 (6): 2070–5 . Bibcode :2008PNAS..105.2070Y. doi : 10.1073/pnas.0709662105 . PMC 2538882. PMID 18227510 .
^ Minami Y, Shimamura T, Shah K, LaFramboise T, Glatt KA, Liniker E, et al. (2007年7月). 「肺がん由来の主要なERBB2変異体は発がん性があり、不可逆的なEGFR/ERBB2阻害剤HKI-272に対する感受性と関連している」Oncogene . 26 (34): 5023–7 . doi : 10.1038/sj.onc.1210292 . PMID 17311002
^ Remon J, Planchard D (2015). 「EGFR変異進行非小細胞肺がん患者におけるAZD9291」Future Oncol . 11 (22): 3069–81 . doi :10.2217/fon.15.250. PMID 26450446
^ Balak MN, Gong Y, Riely GJ, Somwar R, Li AR, Zakowski MF, Chiang A, Yang G, Ouerfelli O, Kris MG, Ladanyi M, Miller VA, Pao W (2006). 「キナーゼ阻害剤に対する耐性を獲得した上皮成長因子受容体変異肺腺癌における新規D761Y変異と一般的な二次性T790M変異」. Clin Cancer Res . 12 (1): 6494–501 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1570 . PMID 17085664.
^ 米国食品医薬品局.血液学／腫瘍学（がん）の承認と安全性通知. [1]
^ Inal C, Yilmaz E, Piperdi B, Perez-Soler R, Cheng H (2015). 「EGFR変異を有する進行肺がんに対する新たな治療」Expert Opin Emerg Drugs . 20 (4): 1– 16. doi :10.1517/14728214.2015.1058778. PMID 26153235. S2CID 7050655.

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[1] Tan CS, Gilligan D, Pacey S (2015). "Treatment approach for EGFR-inhibitor-resistant patients with non-small-cell lung cancer". Lancet Oncol . 16 (9): e447–59. doi :10.1016/S1470-2045(15)00246-6. PMID 26370354

[2] Yun, CH; Mengwasser, KE; Toms, AV; Woo, MS; Greulich, H; Wong, KK; Meyerson, M; Eck, MJ (2008年2月12日). 「EGFRキナーゼのT790M変異はATP親和性を高めることで薬剤耐性を引き起こす」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 105 (6): 2070–5 . Bibcode :2008PNAS..105.2070Y. doi : 10.1073/pnas.0709662105 . PMC 2538882. PMID 18227510 .

[pmid17311002-3] Minami Y, Shimamura T, Shah K, LaFramboise T, Glatt KA, Liniker E, et al. (2007年7月). 「肺がん由来の主要なERBB2変異体は発がん性があり、不可逆的なEGFR/ERBB2阻害剤HKI-272に対する感受性と関連している」Oncogene . 26 (34): 5023–7 . doi : 10.1038/sj.onc.1210292 . PMID 17311002

[4] Remon J, Planchard D (2015). 「EGFR変異進行非小細胞肺がん患者におけるAZD9291」Future Oncol . 11 (22): 3069–81 . doi :10.2217/fon.15.250. PMID 26450446

[pmid17085664-5] Balak MN, Gong Y, Riely GJ, Somwar R, Li AR, Zakowski MF, Chiang A, Yang G, Ouerfelli O, Kris MG, Ladanyi M, Miller VA, Pao W (2006). 「キナーゼ阻害剤に対する耐性を獲得した上皮成長因子受容体変異肺腺癌における新規D761Y変異と一般的な二次性T790M変異」. Clin Cancer Res . 12 (1): 6494–501 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1570 . PMID 17085664.

[6] 米国食品医薬品局.血液学／腫瘍学（がん）の承認と安全性通知. [1]

[7] Inal C, Yilmaz E, Piperdi B, Perez-Soler R, Cheng H (2015). 「EGFR変異を有する進行肺がんに対する新たな治療」Expert Opin Emerg Drugs . 20 (4): 1– 16. doi :10.1517/14728214.2015.1058778. PMID 26153235. S2CID 7050655.