TP53BP2
TP53BP2
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスTP53BP2、53BP2、ASPP2、BBP、P53BP2、PPP1R13A、腫瘍タンパク質p53結合タンパク質2
外部IDオミム: 602143 ; MGI : 2138319 ;ホモロジーン: 3959 ;ジーンカード: TP53BP2 ; OMA : TP53BP2 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

7159

209456

アンサンブル

ENSG00000143514

ENSMUSG00000026510

ユニプロット

Q13625

Q8CG79

RefSeq (mRNA)

NM_001031685 NM_005426

NM_173378

RefSeq（タンパク質）

NP_001026855 NP_005417

NP_775554

場所（UCSC）1 章: 223.78 – 223.85 Mb1 章: 182.24 – 182.29 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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アポトーシス刺激p53タンパク質2（ASPP2）は、 Bcl2結合タンパク質（Bbp）および腫瘍抑制p53結合タンパク質2（p53BP2）としても知られ、ヒトではTP53BP2遺伝子によってコードされるタンパク質です。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする複数の転写バリアントが見つかっています。

命名法

ASPP2（アミノ酸残基600-1128）は、p53を餌とした酵母ツーハイブリッドスクリーニングで、当初53BP2（p53結合タンパク質2）として同定されました。 [ 6 ] Bcl-2を餌とした別の酵母ツーハイブリッドスクリーニングで、ASPP2の別の断片（残基123-1128）が発見され、Bbpと名付けられました。[ 5 ] その後、ASPP2の全長（1128アミノ酸）が同定されました。[ 8 ]

関数

ASPP2は、その相互作用を通じてアポトーシスと細胞増殖の制御において中心的な役割を果たしている。ASPP2は、生体内でTP53のアポトーシス促進遺伝子のプロモーターにおけるDNA結合と転写活性化機能を増強することにより、 TP53を制御する。[ 8 ] ASPP2は野生型p53に結合するが、変異型p53には結合しない。これは、ASPP2が野生型p53の形質転換抑制能力に関与している可能性を示唆している。[ 6 ] ASPP2はアポトーシスを誘導するが、細胞周期停止は誘導しない。[ 8 ]

構造

ASPP2は複数の構造ドメインと機能ドメインを有する。N末端（残基1～83）はβ-graspユビキチン様フォールドの構造を有する。[ 9 ] [ 10 ]これに続いて、アミノ酸123～323の間にαヘリックスドメインが予測される。[ 5 ]また、アミノ酸674～902の間にはプロリンリッチドメイン（ASPP2 Pro）が位置する。 [ 5 ] ASPP2のC末端部には、4つのアンキリンリピートと、タンパク質間相互作用に関与するSH3ドメインが含まれる。[ 10 ] [ 11 ] ASPP2は細胞質の核周縁領域に存在する。[ 12 ] [ 13 ]

家族

ASPPファミリーには、 ASPP1、ASPP2、iASPPが含まれる。ASPPという名称はp53のアポトーシス刺激タンパク質を意味し、このファミリーの特徴であるアンキリンリピート、SH3ドメイン、プロリンリッチドメインを強調している。[ 8 ] 3つのファミリーメンバーは異なる遺伝子に由来するが、ASPP1とASPP2はiASPPよりも高い配列類似性を共有している。これは、iASPPのN末端がASPP1やASPP2と相同性を持たないためである。ASPPファミリーメンバー間の配列類似性は、ASPP1とASPP2がiASPPとは異なる類似した生物学的機能を有する可能性が高いことを示している。[ 14 ]このファミリーは、内因性および外因性アポトーシス経路におけるアポトーシス調節において重要な役割を果たしている。[ 8 ] [ 15 ] ASPP1とASPP2はアポトーシスを促進し、iASPPはアポトーシスを阻害する。[ 16 ]

結合パートナー

ASPP2は、ASPPファミリーのメンバーの中で最も多くの結合パートナーが知られています。高度に保存されたC末端は、1994年に酵母ツーハイブリッドシステムによって、アンキリンリピートとSH3ドメインを介してp53に結合することが初めて明らかになり、p53結合タンパク質2（ 53BP2 ）と命名されました。[ 6 ]その後、他の結合パートナーも発見され、アンキリンリピートとSH3ドメインがタンパク質間相互作用において重要であることが示唆されています。 ASPP2の既知の結合パートナーには、BCL2、p63、p73、C型肝炎ウイルスコアタンパク質、アミロイドβ前駆体タンパク質結合タンパク質1（APP-BP1）、YES関連タンパク質（YAP）、大腸腺腫症ポリポーシス2（APC2）、RelA/p65、タンパク質ホスファターゼ1（PP1）[ 17 ]、NFκB（p65）[ 18 ]などがある。

表現

ASPP2の発現はTP53BP2遺伝子によってコードされ、 1番染色体長腕のq42.1に位置する。ノーザンブロット解析の結果、ASPP2/53BP2 mRNAは心臓、脳、胎盤、肺、肝臓、骨格筋、腎臓、膵臓など多くのヒト組織で発現していることが明らかになったが、発現レベルは組織によって異なっていた。ASPP2の発現レベルが最も高かったのは骨格組織であった。[ 6 ] [ 14 ]

臨床的意義

ASPP2 がヒトのがんと初めて関連づけられたのは、p53結合ドメインの結晶構造がASP2 のC 末端アンキリンリピートおよびSH3 ドメインに結合したからである。ASPP2 との結合に重要なp53のアミノ酸はすべて、ヒトのがんにおいて変異している。[ 14 ] ASPP2 の発現レベルは、細胞のアポトーシス感受性と関連づけられている。[ 8 ]ヒトの悪性腫瘍における ASPP2 の重要性は、ASPP2 のダウンレギュレーションが、野生型p53を発現する腫瘍および癌細胞で一般的に見られ、変異型p53では程度が低いことを示した研究によって強調されている。[ 19 ] [ 20 ]たとえば、転移細胞と浸潤細胞の両方で、正常乳房上皮と比較してダウンレギュレーションされていることがわかっている。 [ 20 ] ASPP2がbcl-2およびp53に結合し、G2-Mでの細胞周期の進行を阻害することが実証されている。 [ 5 ]また、ASPP2がp53に結合するとp53の構造が変化し、 BaxやPIG-3などのアポトーシス促進遺伝子のプロモーターへのp53の結合が増加するが、 p21waf1などのG1停止遺伝子のプロモーターへの結合は増加しないという事実もある。 [ 8 ] [ 21 ] ASPP2の一塩基多型も胃癌の発症の素因と関連していることが示されている。[ 21 ]これらは、ASPP2がp53の活性化因子であるだけでなく、腫瘍抑制因子でもあるという事実による可能性がある。[ 17 ]

ASPP2の発現レベルは重要であり、高発現はp53とは独立してp63およびp73を介したアポトーシス誘導に重要な役割を果たします。発現はDNA損傷に応答して増強されます。[ 22 ] [ 23 ] 一方、メチル化によるASPP2発現のサイレンシングは、いくつかのヒト癌細胞で観察されました。[ 19 ]

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000143514 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000026510 – Ensembl、2017年5月
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  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
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