TRPC

TRPCは動物における 一過性受容体電位（TRPC）カチオンチャネルのファミリーです

TRPCチャネルは、ショウジョウバエのTRPチャネルに最も近縁なヒトのチャネルのサブファミリーを形成します。構造的には、このファミリーのメンバーは、 N末端付近の3つまたは4つのアンキリンリピートや、近位C末端に不変のEWKFAR配列を含むTRPボックスモチーフなど、多くの類似した特徴を持っています。これらのチャネルは非選択的に陽イオンを透過し、ナトリウムに対するカルシウムの優位性はメンバー間で異なります。多くのTRPCチャネルサブユニットは共集合可能です。[ 1 ]哺乳類の脳 で優勢なTRPCチャネルはTRPC1、4、および5であり、海馬、前頭前皮質、側方中隔などの大脳皮質辺縁系脳領域に高密度に発現しています。[ 2 ] [ 3 ]これら3つのチャネルは、代謝型グルタミン酸受容体1アゴニストであるジヒドロキシフェニルグリシン によって活性化されます。[ 2 ]

一般的に、TRPCチャネルはホスホリパーゼC刺激によって活性化され、一部のチャネルはジアシルグリセロールによっても活性化されます。TRPC1チャネルは膜伸張によっても活性化され、TRPC5チャネルは細胞外還元型チオレドキシンによって活性化されるという報告が少なくとも1件あります。[ 4 ]

TRPCチャネルは、多くの細胞種で観察されるカルシウム放出活性化チャネルの基盤となっていると長年提唱されてきました。 [ 5 ] これらのチャネルは、細胞内カルシウム貯蔵量の枯渇によって開口します。しかし、最近では、間質性相互作用分子（STIM）とOraisという2つのタンパク質がこのプロセスに関与していることが示唆されています。STIM1とTRPC1は共集合する可能性があり、この現象の理解を複雑にしています。[ 1 ]

TRPC6は晩発性アルツハイマー病に関与していることが示唆されている。[ 6 ]

心筋症における役割

心筋症におけるTRPCチャネルの役割に関する研究はまだ進行中です。線維芽細胞形成や心血管疾患などの心疾患状態において、 TRPC1、TRPC3、TRPC6遺伝子の発現上昇が認められます。TRPCチャネルは、心血管疾患におけるホルモンおよび機械的刺激の過負荷に反応し、心臓の病理学的リモデリングに寄与していると考えられています。[ 7 ]

TRPC1チャネルは、ホスホリパーゼC（PLC）に結合した受容体、機械的刺激、および細胞内カルシウム貯蔵の枯渇によって活性化されます。TRPC1チャネルは、心筋細胞、平滑筋、および内皮細胞に存在します。[ 7 ]心血管疾患でこれらのチャネルが刺激されると、高血圧と心肥大 が増加します。[ 7 ] TRPC1チャネルは、高血圧に寄与する病的刺激の存在下で平滑筋の増殖を媒介します。心筋肥大マウスはTRPC1の発現が増加しています。これらのマウスでTRPC1遺伝子を欠失させると、肥大刺激による肥大が減少したことから、TRPC1は心肥大の進行に役割を果たしていることが推測されます。[ 7 ]

TRPC3およびTRPC6チャネルは、PLC刺激およびジアシルグリセロール（DAG）産生によって活性化されます。[ 7 ] これらのTRPCチャネルは両方とも、TRPC1と同様に、心肥大および血管疾患において役割を果たします。さらに、TRPC3は心房細動（AF）患者の心房で上方制御されています。[ 8 ] TRPC3は、線維芽細胞の形成に寄与するアンジオテンシンII誘発性心肥大を制御します。心臓における線維芽細胞の蓄積はAFを発症する可能性があります。TRPC3を阻害する実験では、線維芽細胞の形成が減少し、AF感受性が低下することが示されています。[ 8 ]

TRPC1、TRPC3、TRPC6チャネルはいずれも心肥大に関与しています。TRPCチャネルが心肥大を促進するメカニズムは、カルシニューリン経路と下流の転写因子である活性化T細胞核因子（NFAT）の活性化を介しています。[ 9 ]

病的なストレスや肥大アゴニストは、 Gタンパク質共役受容体（GPCR）を刺激し、PLCを活性化してDAGとイノシトール三リン酸（IP3）を形成します。[ 9 ] IP3は、TRPCを介して内部カルシウム貯蔵の放出とカルシウムの流入を促進します。細胞内カルシウムが閾値に達すると、カルシニューリン/NFAT経路を活性化します。DAGはカルシニューリン/NFAT経路を直接活性化します。[ 9 ] NFATは核に移行し、より多くのTRPC遺伝子の遺伝子転写を誘導します。これにより、正のフィードバックループが形成され、肥大遺伝子発現の状態がもたらされ、心臓の成長とリモデリングが促進されます。[ 9 ] TRPCチャネルは、十分に研究されたシグナル伝達経路に関与しており、ヒト疾患に対する遺伝子影響の重要性から、薬物治療 の潜在的なターゲットとなっています。[ 10 ] TRPCは嗅球回路の抑制を増強し、嗅覚能力を改善するメカニズムを提供することが示されています。[ 11 ]

遺伝子

医薬品開発

ニラダ社のリード化合物であるゾラトリプ（NYR-BI03）は、選択的TRPC3/6/7阻害剤であり、心臓保護（心筋梗塞後の心臓組織の保護）および神経保護を目的として開発中です。[ 12 ] [ 13 ]健康なボランティアを対象としたゾラトリプの第I相試験は2025年に完了し、その結果、この薬剤は安全で忍容性が高いことが示されました。[ 14 ]急性心筋梗塞における第IIa相臨床試験（心臓保護効果の評価）は、2026年第1四半期（2026年3月頃）に開始される予定です[ 15 ] [ 13 ]一方、ベーリンガーインゲルハイム社のBI 764198は、巣状分節性糸球体硬化症（FSGS、腎臓病）向けに開発された選択的TRPC6阻害剤であり、第II相試験で良好な結果を達成し、タンパク尿（尿中の過剰なタンパク質）の減少と患者の良好な忍容性を実証しました。[ 16 ]これは、TRPCチャネルを阻害することがヒトの疾患に有効であるという最初の臨床的証拠であり、TRPCを標的とした治療に対する製薬業界の関心の高まりを浮き彫りにしました。[ 17 ]

参考文献

  1. ^ a b Nilius B, Owsianik G, Voets T, Peters JA (2007). 「疾患における一過性受容体電位カチオンチャネル」 . Physiol. Rev. 87 ( 1): 165– 217. doi : 10.1152/physrev.00021.2006 . PMID 17237345 . 
  2. ^ a b Fowler, MA; Sidiropoulou, K; Ozkan, ED; Phillips, CW; Cooper, DC (2007). 「齧歯類脳における皮質辺縁系TRPC4およびTRPC5チャネルの発現」 . PLOS ONE . 2 (6): e573. Bibcode : 2007PLoSO...2..573F . doi : 10.1371/journal.pone.0000573 . PMC 1892805. PMID 17593972 .  
  3. ^ Fowler, M; Varnell, A; Dietrich, A.; Birnbaumer, L.; Cooper, DC. (2012). 「trpc1遺伝子の欠失とコカインに対する運動反応および条件付け場所嗜好反応への影響」Nature Precedings . doi : 10.1038/npre.2012.7153.1 (2025年7月12日現在非アクティブ).{{cite journal}}: CS1 maint: DOIは2025年7月時点で非アクティブです（リンク）
  4. ^ SZ Xu; P. Sukumar; F. Zeng; et al. (2008). 「細胞外チオレドキシンによるTRPCチャネル活性化」 . Nature . 451 ( 7174): 69– 72. Bibcode : 2008Natur.451...69X . doi : 10.1038/nature06414 . PMC 2645077. PMID 18172497 .  
  5. ^ Boulay G, Brown DM, Qin N, et al. (1999年12月). 「一過性受容体電位（TRP）に結合するイノシトール1,4,5-トリスリン酸受容体（IP3R）のポリペプチドによるCa(2+)流入の調節：ストア枯渇活性化Ca(2+)流入におけるTRPとIP3Rの役割の証拠」 Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 96 (26): 14955–60 . doi : 10.1073/pnas.96.26.14955 . PMC 24754 . PMID 10611319 .  
  6. ^ Lessard CB; Lussier MP; Cayouette S; Bourque G; Boulay G. (2005). 「プレセニリン2およびアルツハイマー病関連プレセニリン2変異体の過剰発現は、TRPC6によるHEK293細胞へのCa2+流入を促進する」. Cell Signal . 17 (4): 437– 445. doi : 10.1016/j.cellsig.2004.09.005 . PMID 15601622 . 
  7. ^ a b c d e Rowell, J.; Koitabashi, N.; Kass, D. (2010). 「TRPによる心臓と血管の活性化：標準的な一過性受容体電位と心血管疾患」 . Journal of Cardiovascular Translational Research . 3 (5): 516– 524. doi : 10.1007/s12265-010-9208-4 . PMC 3875464. PMID 20652467 .  
  8. ^ a b Yue, Z.; Zhang, Y.; Xie, J.; Jiang, J.; Yue, L. (2013). 「一過性受容体電位（TRP）チャネルと心臓線維症」 . Current Topics in Medicinal Chemistry . 13 (3): 270– 282. doi : 10.2174 /1568026611313030005 . PMC 3874073. PMID 23432060 .  
  9. ^ a b c d Bush, E.; Hood, D.; Papst, P.; et al. (2006). 「シグナル伝達のメカニズム：標準的な一過性受容体電位チャネルはカルシニューリンシグナル伝達の活性化を介して心筋細胞肥大を促進する」 . The Journal of Biological Chemistry . 281 (44): 33487– 33496. doi : 10.1074/jbc.M605536200 . PMID 16950785 . 
  10. ^ Moran, M.; McAlexander, M.; Biro, T.; Szallasi, A. (2011). 「治療標的としての一過性受容体電位チャネル」. Nature Reviews. Drug Discovery . 10 (8): 601– 620. doi : 10.1038/nrd3456 . hdl : 2437/112735 . PMID 21804597. S2CID 8809131 .  
  11. ^スミス、リチャード (2009). 「副嗅球顆粒細胞におけるノルアドレナリンおよび代謝型グルタミン酸受容体活性化の興奮作用」 . Journal of Neurophysiology . 102 (2): 1103– 1114. doi : 10.1152/jn.91093.2008 . PMC 2724365. PMID 19474170 .  
  12. ^ 「Biocurious：Neuren Pharmaceuticalsに触発され、Nyradaは脳と心臓疾患の治療環境の変革を目指す」 Stockhead 、 2025年6月4日。
  13. ^ a b「NyradaのXolatrypはミトコンドリアの安定化を通じて細胞を保護する可能性を示している」 ShareCafe . 2025年9月16日。
  14. ^ 「会社概要」Nyrada Inc.
  15. ^ 「Nyrada、心臓保護薬候補の第2a相試験に向けて前進」Biotech Dispatch 。
  16. ^ 「FSGS治療のためのTRPC6阻害：BI 764198の第2相ランダム化比較試験」Larvol . 2025年。
  17. ^ 「TRPCストーリーの前進」 Nyrada Inc. 2025年10月23日。
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