タイポキシン
タイポキシンサブユニットα
識別子
生物オキシラヌス・スクテラトゥス
シンボル?
ユニプロットP00614
検索する
構造スイスモデル
ドメインインタープロ
タイポキシンサブユニットβ1
識別子
生物オキシラヌス・スクテラトゥス
シンボル?
PDB3VC0
ユニプロットP00615
検索する
構造スイスモデル
ドメインインタープロ
タイポキシンサブユニットβ2
識別子
生物オキシラヌス・スクテラトゥス
シンボル?
PDB3vbz
ユニプロットP0CG57
検索する
構造スイスモデル
ドメインインタープロ
タイポキシンサブユニットγ
識別子
生物オキシラヌス・スクテラトゥス
シンボル?
ユニプロットP00616
検索する
構造スイスモデル
ドメインインタープロ

タイポキシンは、沿岸タイパン（Oxyuranus scutellatus）（別名コモンタイパン）の毒から分離された強力な筋毒および神経毒です。 [ 1 ]タイポキシンは他の多くのシナプス前神経毒と同様に、ホスホリパーゼA 2（PLA 2 ）毒素であり、運動伝達物質アセチルコリンの放出を阻害/完全にブロックし、呼吸筋の麻痺（窒息）による死をもたらします。[ 2 ]これは、現在までに分離されたあらゆるヘビ毒の中で最も致死的な神経毒です。

ヘテロ三量体の分子量は約46,000ダルトンで、 α、β、γモノマーが1:1:1で構成されている。[ 3 ]マウスの半数致死量（LD50 ）は約1～2μg/kg（皮下注射）である。[ 4 ] [ 1 ]

歴史

タイポキシンやその他のPLA 2毒素は、消化酵素PLA 2から進化しました。[ 5 ]毒は、ほぼ同じ多重ジスルフィド架橋タンパク質PLA 2骨格で機能し、これが酵素の加水分解メカニズムを引き起こします。[ 6 ]しかし、厳密な進化の下では、獲物の動けない状態とそれに伴う摂食の延長による選択圧により、PLA 2酵素はいわゆる膵臓ループを失い、毒素が運動ニューロン終板のシナプス前膜に結合する変異を招いたと考えられています。[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

構造

タイポキシンは、α、β、γモノマーの3つのサブユニットが1:1:1の比率で結合した三元複合体であり、A、B、C相同サブユニットとも呼ばれます。[ 6 ]これらのサブユニットは構造全体に均等に分布しており、3つのモノマーの3次元構造が一緒になって、3つのαヘリックス、Ca2 +結合部位、および脂肪族アシル鎖が結合する疎水性チャネルの共有コアを形成します。[ 7 ]

αおよびβ複合体は、 7つのジスルフィド結合で架橋された120個のアミノ酸残基で構成されています。アルファサブユニットは非常に塩基性（pH(I) > 10）で、神経毒性を示す唯一のサブユニットです。β複合体は中性で、2つのアイソフォームに分けることができます。β1とβ2は互換性がありますが、アミノ酸組成がわずかに異なります。γ複合体は、8つのジスルフィド結合で架橋された135個のアミノ酸残基を含みます。4つのシアリン酸残基のために非常に酸性であり、これが複合体形成に重要である可能性があります。ガンマサブユニットは、アルファ複合体の保護剤としても機能し、急速な腎クリアランスやタンパク質分解による分解を防止します。また、標的に対する特異性を高め、アルファユニットの結合に関与している可能性があります。[ 10 ]複合体全体はpH(I)5で弱酸性であるが、より低いpHおよび/または高いイオン強度の下ではサブユニットは解離する。

PLA 2酵素と同様、PLA 2毒素はグリセロールリン脂質の sn-2 位の脂肪酸アシルエステル結合を加水分解するのにCa 2+依存的である。[ 7 ]ジスルフィド結合の位置とC末端の長さに応じて、これらの PLA 2酵素/PLA 2毒素は3つのクラスに分類される。これらのクラスは PLA 2 /PLA 2の毒性の指標でもあり、膵臓分泌物、ハチ毒、弱いコブラ毒からのPLA 2はクラス I に分類され、炎症性滲出液を引き起こすより強力なクサリヘビ毒からの PLA 2はクラス II に分類される。しかし、ほとんどのヘビ毒は細胞毒性、筋毒性、神経毒性、抗凝固作用、低血圧作用など、複数の毒性作用を持つ。[ 11 ] [ 12 ]

隔離プロセス

タイポキシンは、ゲル濾過クロマトグラフィーによって沿岸タイパンの毒から精製することができる。[ 1 ]タイポキシンに加えて、毒は複雑な症状を引き起こす多くの異なる成分から構成されている。[ 13 ]

作用機序

当初、タイポキシンは神経毒性のみを持つと考えられていました。研究ではアセチルコリン放出の増加が示され、シナプス前活動を示しました。[ 1 ]その後の実験で、タイポキシンは追加投与されたアセチルコリンに対する反応よりも、電気刺激に対する反応をより大きく抑制することが示されました。このことから、タイポキシンはシナプス前およびシナプス後作用を持つという結論に至りました。アセチルコリン放出の増加に加え、小胞の再利用も阻害します。[ 14 ]最近の研究では、この毒素には筋毒性作用もあることが示されました。ラットの後肢にタイポキシンを注射すると、浮腫形成と筋肉の変性が起こります。[ 15 ]この研究はまた、Fohlmanによる研究結果[ 1 ] 、すなわちαサブユニットがノテキシンの効力に類似したPLA 2効力を生み出すという研究結果を裏付けています。 [ 16 ]それでも、生の毒素の潜在能力は、αサブユニットとγサブユニットの組み合わせによってのみ最大限に発揮される。[ 15 ]

同様の実験[ 17 ]が神経化合物に再び焦点を当てて行われた。注入後24時間で神経支配は損なわれ、無傷の軸索を識別できないほどになった。この実験は、タイポキシン様毒素が神経終末からの伝達物質の枯渇を引き起こし、神経終末および筋肉内軸索の変性につながることを示した。[ 18 ]クロマフィン細胞において、タイポキシンはCa2 +非依存性メカニズムを介して細胞内に侵入する能力を示した。そこで、タイポキシンは細胞骨格バリア内のF-アクチンを分解することにより、脱分極細胞におけるカテコールアミンの放出を促進した。これは小胞の再分布につながり、細胞膜下領域への即時的なアクセスを促進する可能性がある。[ 19 ]

さらなる研究により、タイポキシンの潜在的な結合パートナーが発見され、タイポキシンが神経終末や筋肉内軸索にどのように輸送されるかについてのさらなる知見が得られるだろう。[ 20 ] [ 21 ]

毒性

タイポキシンや他のPLA 2毒素の毒性は、短鎖リン脂質やリン脂質類似体の切断能力で測定されることが多い。[ 22 ]タイポキシンの場合、PLA 2活性は0.4 mmol/min/mgに設定され、タイポキシンの結合定数（K）は、 3つの酵素ドメイン/サブユニットで構成されているため、 Kタイポキシン= K A + K B + K Cとなる。 [ 6 ]しかし、PLA 2活性と毒性の間には相関関係は認められなかった。これは、薬物動態と膜結合特性の方が重要だからである。より特異的な膜結合は、運動ニューロンの細胞膜へのタイポキシンの蓄積につながると考えられる。[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]

処理

治療の選択肢として、1956年にオーストラリアのCSL社が免疫馬血漿をベースに製造した抗毒素が挙げられます。 [ 26 ]咬まれた後、ほとんどの患者は全身性中毒を発症し、通常2時間以内に臨床症状が現れます。この症状は、動けなくするなどの応急処置を施すことで遅らせることができます。[ 13 ]タイパンの毒には神経毒に加えて抗凝固物質が含まれており、その効果も抗毒素によって阻害されます。

類似の毒素

タイポキシンに類似するものとしては、PLA ドメインの異なるサブユニットを持つ毒素があります。

ノテックシンは、 Notechis scutatus毒由来のモノマー、β-ブンガロトキシンは、中国シマヘビ ( Bungarus multicinctus ) 毒由来のヘテロダイマー、テキスティロトキシンは、東部Pseudonaja textilis毒由来のペンタマーです。

参考文献

  1. ^ a b c d e Fohlman J, Eaker D, Karlsoon E, Thesleff S (1976年9月). 「オーストラリア産タイパン（Oxyuranus s. scutellatus）毒由来の極めて強力なシナプス前神経毒、タイポキシンの単離、特性評価、四次構造および薬理学的特性」 . European Journal of Biochemistry . 68 (2): 457– 69. doi : 10.1111/j.1432-1033.1976.tb10833.x . PMID  976268 .
  2. ^ Silva A, Hodgson WC, Isbister GK (2016年10月). 「アジアおよびオーストラリア産ヘビの神経毒および毒素の試験管内神経毒性に対する異なる抗毒素による交差中和」 . Toxins . 8 (10): 302. doi : 10.3390/toxins8100302 . PMC 5086662. PMID 27763543 .  
  3. ^アロモネラボ:タイポキシン(pdf)
  4. ^ Rossetto O, Morbiato L, Caccin P, Rigoni M, Montecucco C (2006年6月). 「シナプス前酵素神経毒」 . Journal of Neurochemistry . 97 (6): 1534–45 . doi : 10.1111/j.1471-4159.2006.03965.x . PMID 16805767. S2CID 22678139 .  
  5. ^ Davidson FF, Dennis EA (1990年9月). 「ヘビ毒由来のホスホリパーゼA2のヒト分泌型における進化的関係と調節への影響」. Journal of Molecular Evolution . 31 (3): 228–38 . Bibcode : 1990JMolE..31..228D . doi : 10.1007/BF02109500 . PMID 2120459. S2CID 6203372 .  
  6. ^ a b c Montecucco C, Rossetto O (2008年6月). 「タイポキシンとテキシロトキシンの四次構造について：多重構造であることの利点」. Toxicon . 51 (8): 1560–2 . Bibcode : 2008Txcn...51.1560M . doi : 10.1016/j.toxicon.2008.03.020 . PMID 18471843 . 
  7. ^ a b c Alape-Girón A、パーソン B、Cederlund E、Flores-Díaz M、Gutiérrez JM、Thelestam M、他。 （1999年1月）。「エラピッドの毒毒素: 古代の足場の複数の募集」。欧州生化学ジャーナル。259 ( 1–2 ): 225–34 .土井: 10.1046/j.1432-1327.1999.00021.x。PMID 9914497。S2CID 2136068。  
  8. ^ Kini RM (1997). Venom Phospholipase A 2 Enzymes . Chichester: Wiley. ISBN 978-0471961895。
  9. ^ Fletcher JE, Jiang MS (1995年12月). 「シナプス前作用性ヘビ毒ホスホリパーゼA2酵素は特異的な基質を攻撃する」. Toxicon . 33 (12): 1565–76 . doi : 10.1016/0041-0101(95)00108-5 . PMID 8866614 . 
  10. ^ Fohlman J, Lind P, Eaker D (1977年12月). 「タイポキシン、極めて強力なシナプス前ヘビ毒神経毒。酸性炭水化物含有タイポキシンサブユニット（プロホスホリパーゼホモログ）の一次構造の解明」 . FEBS Letters . 84 (2): 367–71 . Bibcode : 1977FEBSL..84..367F . doi : 10.1016/0014-5793(77)80726-6 . PMID 563806 . 
  11. ^ Lomonte B, Tarkowski A, Hanson LA (1994年11月). 「Bothrops asperヘビ毒のリジン49ホスホリパーゼA2であるミオトキシンIIの広範な細胞溶解特異性」 . Toxicon . 32 (11): 1359–69 . doi : 10.1016/0041-0101(94)90408- ​​1. hdl : 10669/73144 . PMID 7886694 . 
  12. ^ Gutiérrez JM, Lomonte B (1995年11月). 「ボスロップスヘビ毒由来のホスホリパーゼA2ミオトキシン」. Toxicon . 33 (11): 1405–24 . doi : 10.1016/0041-0101(95)00085-z . hdl : 10669/29394 . PMID 8744981 . 
  13. ^ a b「タイパン抗毒素」www.csl.com.au . 2017年3月17日閲覧。
  14. ^ Hyatt MC, Russell JA (1981年10月). 「神経刺激による犬の気道収縮に対するβ-ブンガロトキシンとタイポキシンの影響」. Life Sciences . 29 (17): 1755–9 . doi : 10.1016/0024-3205(81)90185-5 . PMID 7300571 . 
  15. ^ a b Harris JB, Maltin CA (1982年5月). 「オーストラリアタイパン（Oxyuranus scutellatus）の粗毒および主要神経毒タイポキシンの筋毒性活性」 . British Journal of Pharmacology . 76 (1): 61– 75. doi : 10.1111/j.1476-5381.1982.tb09191.x . PMC 2068749. PMID 7082907 .  
  16. ^ Harris JB, MacDonell CA (1981-01-01). 「ノテキシンのホスホリパーゼA2活性と筋損傷における役割」. Toxicon . 19 (3​​): 419–30 . doi : 10.1016/0041-0101(81)90046-5 . PMID 7245222 . 
  17. ^ Dixon RW, Harris JB (1999年2月). 「β-ブンガロトキシンによる神経終末障害：その臨床的意義」 . The American Journal of Pathology . 154 ( 2): 447–55 . doi : 10.1016/S0002-9440(10)65291-1 . PMC 1850016. PMID 10027403 .  
  18. ^ Harris JB, Grubb BD, Maltin CA, Dixon R (2000年2月). 「毒液ホスホリパーゼA(2), ノテキシンおよびタイポキシンの神経毒性」. Experimental Neurology . 161 (2): 517–26 . doi : 10.1006/exnr.1999.7275 . PMID 10686073. S2CID 6714210 .  
  19. ^ Neco P, Rossetto O, Gil A, Montecucco C, Gutiérrez LM (2003年4月). 「タイポキシンはウシクロマフィン細胞においてF-アクチンの断片化を誘導し、カテコールアミンの放出を促進する」. Journal of Neurochemistry . 85 (2): 329–37 . doi : 10.1046/j.1471-4159.2003.01682.x . PMID 12675909. S2CID 8907229 .  
  20. ^ Kirkpatrick LL, Matzuk MM, Dodds DC, Perin MS (2000年6月). 「ニューロンペントラキシンの生化学的相互作用。ニューロンペントラキシン（NP）受容体はNP1およびNP2を介してタイポキシンおよびタイポキシン関連カルシウム結合タンパク質49に結合する」 . The Journal of Biological Chemistry . 275 (23): 17786–92 . doi : 10.1074/jbc.M002254200 . PMID 10748068 . 
  21. ^ Dodds DC, Omeis IA, Cushman SJ, Helms JA, Perin MS (1997年8月). 「ニューロンペントラキシン受容体：ニューロンペントラキシン1および2、ならびにタイポキシン関連カルシウム結合タンパク質49と相互作用する新規推定膜貫通型ペントラキシン」 . The Journal of Biological Chemistry . 272 (34): 21488–94 . doi : 10.1074/jbc.272.34.21488 . PMID 9261167 . 
  22. ^ Leslie CC, Gelb MH (2004). 「ホスホリパーゼA2活性の測定」 .シグナル伝達プロトコル. 分子生物学の方法. 第284巻. Methods Mol. Biol. pp.  229– 42. doi : 10.1385/1-59259-816-1:229 . ISBN 1-59259-816-1. PMID  15173620 .
  23. ^ Rigoni M, Caccin P, Gschmeissner S, Koster G, Postle AD, Rossetto O, et al. (2005年12月). 「ヘビPLA2神経毒とリゾリン脂質・脂肪酸混合物の同等の効果」. Science . 310 ( 5754): 1678–80 . Bibcode : 2005Sci...310.1678R . CiteSeerX 10.1.1.817.8280 . doi : 10.1126 / science.11 ​​20640. JSTOR 3842969. PMID 16339444. S2CID 39970648 .    
  24. ^ Caccin P, Rigoni M, Bisceglie A, Rossetto O, Montecucco C (2006年11月). 「異なるリゾリン脂質によって誘発される可逆的な骨格筋神経麻痺」 . FEBS Letters . 580 (27): 6317–21 . Bibcode : 2006FEBSL.580.6317C . doi : 10.1016/j.febslet.2006.10.039 . PMID 17083939. S2CID 38178998 .  
  25. ^ Megighian A, Rigoni M, Caccin P, Zordan MA, Montecucco C (2007年4月). 「リゾレシチン/脂肪酸混合物はショウジョウバエ幼虫の神経筋接合部における神経伝達物質の放出を促進し、その後阻害する」Neuroscience Letters . 416 (1): 6– 11. doi : 10.1016/j.neulet.2007.01.040 . PMID 17293048 . S2CID 7635663 .  
  26. ^ Kuruppu S, Chaisakul J, Smith AI, Hodgson WC (2014年4月). 「スラミンによるタイパン毒中のシナプス前神経毒の阻害」. Neurotoxicity Research . 25 (3): 305–10 . doi : 10.1007 / s12640-013-9426-z . PMID 24129771. S2CID 16083544 .  
「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=タイポキシン&oldid= 1305299090」より取得