デュタステリド

デュタステリド
臨床データ
発音/ d u ˈ t æ s t ə ˌ r aɪ d / doo- TA -stə- RYDE
商号アボダート、その他
その他の名前GG-745; GI-198745; GI-198745X; N -[2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-オキソ-4-アザ-5α-アンドロスタ-1-エン-17β-カルボキサミド
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa603001
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
  • 妊娠中は使用しないでください
投与経路経口摂取
薬物クラス5α還元酵素阻害剤
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ60% [ 1 ]
タンパク質結合99% [ 1 ]
代謝肝臓（CYP3A4）[ 1 ]
代謝物• 4'-ヒドロキシデュタステリド[ 1 ] • 6'-ヒドロキシデュタステリド[ 1 ] • 1,2-ジヒドロデュタステリド[ 1 ]（これら3つすべて有効成分）[ 1 ]
消失半減期4～5週間[ 2 ] [ 3 ]
排泄便：40％（代謝物）[ 1 ]尿：5％（変化なし）[ 1 ]
識別子
  • (1S,3aS,3bS,5aR,9aR,9bS,11aS)-N- [ 2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-9a,11a-ジメチル-7-オキソ-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,9b,10,11-ドデカヒドロインデノ[5,4-f]キノリン-1-カルボキサミド
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.166.372
化学および物理データ
式C 27 H 30 F 6 N 2 O 2
モル質量528.539  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
密度294 Kで1.346 g/cm 3 （計算値） [ 4 ]
  • FC(F)(F)c1cc(c(cc1)C(F)(F)F)NC(=O)[C@@H]3[C@]2(CC[C@H]4[C@H]([C@@H]2CC3)CC[C@H]5NC(=O)\C=C/[C@]45C)C
  • InChI=1S/C27H30F6N2O2/c1-24-11-9-17-15(4-8-21-25(17,2)12-10) -22(36)35-21)16(24)6-7-19(24)23(37)34-20-13-14(26(28,29)30) 3-5-18(20)27(31,32)33/h3,5,10,12-13,15-17,19,21H,4,6-9,11H2 ,1-2H3,(H,34,37)(H,35,36)/t15-,16-,17-,19+,21+,24-,25+/m0/s1 チェックはい
  • キー:JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N チェックはい
  （確認する）

デュタステリドは、アボダートなどのブランド名で販売されており、主に良性前立腺肥大症（BPH）の症状治療に用いられる薬剤です。BPHは癌とは関連のない前立腺肥大症です。効果が現れるまでには数ヶ月かかる場合があります。[ 5 ]また、男性の頭皮脱毛症や、トランスジェンダー女性のホルモン療法の一部としても使用されます。[ 6 ] [ 7 ]通常は経口摂取されます。[ 8 ] [ 9 ] [ 5 ]

デュタステリドの最も一般的に報告されている副作用は、まれではあるが、性機能障害とうつ病である。[ 10 ] BPHの男性6,729人を対象とした最大規模の研究では、9%が勃起不全を経験し（プラセボを投与された5.7%と比較）、3.3%が性欲減退を経験し（プラセボの1.6%と比較）、1.9%が乳房肥大を経験しました（プラセボの1%と比較）。[ 11 ] [ 12 ]デュタステリドなどの抗アンドロゲンは男性胎児の性的発達を妨げることが示されているため、妊娠中の曝露は特に禁忌である。 [ 3 ] [ 8 ]

デュタステリドは1993年にグラクソ・ウェルカム（後に合併を経てGSKとなる）によって特許を取得し、2001年に医療用として承認されました。 [ 13 ] [ 8 ]米国およびその他の国では、ジェネリック医薬品として入手可能です。[ 5 ] 2023年には、米国で100万回以上の 処方があり、236番目に処方されている薬でした。[ 14 ]

医療用途

良性前立腺肥大症と前立腺がん

デュタステリドは、俗に「前立腺肥大症」と呼ばれる前立腺肥大症の治療に使用されます。[ 9 ] [ 15 ]米国食品医薬品局（FDA）では、この適応症に対してデュタステリドが承認されています。 [ 16 ] 2010年のコクランレビューでは、5α還元酵素阻害剤による化学予防により、前立腺がんの発症リスクが25～26%減少することが示されました。[ 17 ]

頭皮の脱毛と過剰な毛の成長

デュタステリドは、韓国と日本で男性型脱毛症の治療薬として1日0.5 mgの服用が承認されている。[ 6 ] [ 18 ]いくつかの研究では、デュタステリドはフィナステリドの最高承認用量よりも男性の発毛をより迅速かつ効果的に誘発することがわかっている。[ 6 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]この適応症において、デュタステリドがフィナステリドよりも有効性に優れているのは、デュタステリドの方が5α還元酵素の阻害と毛包内のジヒドロテストステロン（DHT）産生の減少をより完全に行うことができるためである。デュタステリドは、女性型脱毛症の治療にも適応外使用されている。[ 22 ] [ 23 ]

フィナステリド（タイプ2阻害薬）などの他の5α還元酵素阻害剤は、多毛症の女性における過剰な発毛の治療に適応外使用されてきた。[ 3 ] [ 24 ]デュタステリドはタイプ1とタイプ2の両方の5α還元酵素を阻害するため、理論的には多毛症に対するより効果的な治療法となる可能性がある。しかし、デュタステリドは、支持的な臨床的エビデンスが不足していること、および意図せず妊娠した女性患者における先天異常の大きなリスクがあるため、この適応症には推奨されない。[ 24 ] [ 25 ]

利用可能なフォーム

デュタステリドは、0.5mgのデュタステリドを含む、柔らかい油入りゼラチンカプセルの形で提供されます。 [ 26 ]

禁忌

妊娠している、または妊娠する可能性のある女性は、この薬を取り扱わないでください。デュタステリドは、男児に先天異常、具体的には性器の形態異常や男性化不全を引き起こす可能性があります。[ 26 ] [ 27 ]これは、5α還元酵素欠損症に見られるものと同様の抗アンドロゲン作用によるものです。[ 27 ]同じ理由で、現在妊娠中の女性はデュタステリドを絶対に服用してはいけません。[ 26 ]デュタステリドを服用している人は、妊婦が輸血を受ける場合、先天異常を防ぐため献血すべきではありません。また、薬の消失半減期が長いため、治療中止後少なくとも6か月は献血すべきではありません。[ 26 ]

デュタステリドに対して過敏症（重篤な皮膚反応、血管性浮腫など）が知られている子供や人は、デュタステリドを服用してはならない。[ 26 ]

副作用

デュタステリドは、男性と女性の両方を対象とした研究で、全体的に忍容性が高く、副作用は最小限であることがわかっています。[ 28 ]副作用には、頭痛や胃腸の不快感などがあります。[ 28 ]月経の変化、ニキビ、めまいなどの報告もあります。[ 28 ]治療開始から数ヶ月間、この薬を服用した男性では、性的な副作用のわずかなリスクが報告されています。[ 28 ] [ 29 ]

FDAは2011年にデュタステリドに黒枠警告を追加し、この薬を服用する人は高悪性度前立腺がんのリスクが高まると説明した。[ 30 ] 5α-還元酵素阻害剤と前立腺がんの直接的なメカニズムの関連性は確立されていない。[ 31 ]これはデュタステリドや他の5α-還元酵素阻害剤とがん自体に直接的な関連性があるわけではなく、5α-還元酵素阻害剤を服用する人は前立腺特異抗原（PSA）値が低下する可能性があり、そのため、この薬を服用する人ではPSA値の増加（がんの可能性を示す指標）が隠れてしまう可能性があるということである。[ 32 ]これによりがんの診断が遅れ、5α-還元酵素阻害剤を服用している患者は診断時に高悪性度の腫瘍を呈すると考えられている。米国泌尿器科学会は 、これらの薬を服用している患者のリスク増加が、前立腺がん特異死亡率および全死因死亡率の上昇につながると勧告している。[ 31 ] AUAはまた、デュタステリドまたは他の5α還元酵素阻害剤を服用している男性では、スクリーニングの頻度を高め、診断用生検のPSAカットオフ値を下げることで、この影響を軽減できると勧告している。[ 31 ]デュタステリドは良性前立腺腫瘍の増殖と有病率を低下させることが知られている。[ 33 ] 2018年のメタアナリシスでは、5α還元酵素阻害剤による乳がんのリスク上昇は認められなかった。[ 34 ]

勃起不全[ 35 ] 、性欲減退[ 10 ] 、うつ病[ 36 ]、精液量減少などの性機能および気分の副作用は、デュタステリドを含む5α還元酵素阻害剤を服用している患者の4.8％に発生します。[ 37 ] [ 10 ]影響を受けた男性では、精液量が平均30％減少し[ 38 ]、少数の患者では精子運動性が6～12％低下することもあります。[ 39 ] [ 40 ]精子の形状と機能には影響がなく、男性の妊孕性への影響は不明です。[ 41 ]これらの悪影響は、薬の服用を中止してから3～4か月で回復します。[ 41 ] [ 40 ] [ 31 ]

良性前立腺肥大症（BPH、がんとは無関係に前立腺が肥大する症状）の男性6,729人を対象とした研究では、9％に勃起不全（プラセボを投与された5.7％と比較）、3.3％に性欲減退（プラセボの1.6％と比較）、1.9％に乳房肥大（プラセボの1％と比較）が認められた。[ 35 ] [ 12 ]これらの影響は時間の経過とともに解消され、4年間の研究の終わりまでに副作用を報告した男性は大幅に減少したことが観察された。[ 12 ] [ 35 ]副作用による薬剤の投与中止率は5％未満であった。[ 12 ]

性機能や気分の副作用に悩まされている男性の中には、治療を中止した後も数年間、性欲減退[ 35 ]、うつ病[ 28 ] 、勃起不全が続くと報告している。 [ 10 ]これは、ノセボ効果が関係しているかどうか[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] 、自己申告の質問票がこのデータに対して信頼できるかどうか[ 31 ] 、これらの影響が薬の中止後も持続していると結論付けるのに十分な客観的証拠があるかどうか [ 31 ] についての意見の相違により、学術文献では非常に論争の的となっている。[ 31 ] [ 45 ] [ 46 ]このトピックを研究するために、医療諮問委員会とともにポストフィナステリド症候群財団 (PFSF) が設立され (フィナステリドは同様の 5α 還元酵素阻害剤である) [ 47 ]、薬による害を主張する訴訟が進行中である。[ 48 ] PFSFや他の患者擁護団体からの懸念を受けて、FDAは2022年6月にフィナステリドに自殺の危険性があるというブラックボックス警告を追加しました。[ 31 ] [ 49 ]一部の専門家は、ブラックボックス警告が前向き試験ではなく、患者から報告された逸話的な結果に依存していることから、その根拠に疑問を呈しています。[ 31 ]

過剰摂取

デュタステリドは極めて安全で忍容性も高いため、過剰摂取に対する特効薬は知られていない。研究では、通常の100倍の量を摂取しても致命的ではないことが示されている。[ 50 ]デュタステリドの過剰摂取の治療は症状に基づいて行い、支持療法と併用する必要がある。[ 50 ]デュタステリドの消失半減期が長いことを、この薬を過剰摂取した場合には考慮する必要がある。[ 50 ]デュタステリドは臨床試験で、1週間で最大40 mg/日（治療用量の80倍）、または6か月間で最大5 mg/日（治療用量の10倍）の用量で使用されており、安全性に関する重大な懸念や追加の副作用は認められていない。[ 50 ]

現在の調査

デュタステリドは前立腺癌の治療においてビカルタミドとの併用で研究されている。 [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]

現在行われている臨床試験では、デュタステリドが月経前不快気分障害（PMDD）の有効な治療薬となるかどうかを調査しています。デュタステリドは、 PMDDの衰弱性症状の一部に関与している可能性のある神経ステロイド代謝物であるアロプレグナノロンへのプロゲステロンの変換を阻害する可能性があるためです。[ 54 ] [ 55 ]

薬理学

薬力学

デュタステリドは、テストステロンをDHTに変換する5α還元酵素の働きを阻害する5α還元酵素阻害剤と呼ばれる薬剤のクラスに属します。[ 56 ]デュタステリドは、5α還元酵素の3つの形態すべてを阻害し、血中のDHT濃度を最大98％低下させることができます。[ 1 ] [ 57 ] [ 58 ]具体的には、5α還元酵素の3つのアイソフォーム、タイプI、II、III（IC 50ツールチップ 半最大阻害濃度値はI型で3.9 nM、II型で1.8 nMである）。[ 1 ] [ 57 ] [ 59 ] [ 60 ]これは、同様に5α還元酵素の不可逆的阻害剤であるが、II型とIII型アイソザイムのみを阻害するフィナステリドとは対照的である。[ 60 ] [ 61 ] [ 57 ]この違いの結果として、デュタステリドは循環DHTレベルを最大98％低下させることができるが、フィナステリドは65～70％しか低下させることができない。[ 58 ] [ 2 ] [ 56 ] [ 62 ]循環DHTレベルの減少には差があるにもかかわらず、2つの薬剤は前立腺内のDHTレベルを約85～90％減少させ、[ 62 ] II型アイソフォームが優勢である。[ 59 ]

5α還元酵素はテストステロンをDHTに分解するため、これらの酵素を阻害すると理論的にはテストステロンが増加する可能性があります。2018年のレビューでは、5α還元酵素阻害剤の使用開始はテストステロン値の一貫した上昇をもたらさなかったことが明らかになりました。[ 63 ]分析された研究では、5α還元酵素阻害剤によるテストステロン値の統計的に有意な変化は全体的に認められませんでしたが、ベースラインのテストステロン値が低かった男性では上昇が見られました。[ 63 ]

DHT産生の阻害に加えて、デュタステリドなどの5α還元酵素阻害剤は神経ステロイド生成阻害剤でもあり、アロプレグナノロン（プロゲステロン由来）、 THDOCなど、さまざまな神経ステロイドの5α還元酵素媒介生合成を阻害します。ツールチップ テトラヒドロデオキシコルチコステロン（デオキシコルチコステロン由来）、および3α-アンドロスタンジオール（テストステロン由来）である。[ 37 ]これらの神経ステロイドは、 GABAA受容体の強力な正のアロステリックモジュレーターであり、動物実験では抗うつ効果、抗不安効果、および性欲増進効果が示されている。[ 37 ] [ 64 ] [ 65 ]このため、神経ステロイド産生の減少は、デュタステリドなどの5α還元酵素阻害剤に関連する性機能障害およびうつ病の仮説的なメカニズムの1つである。[ 37 ]

薬物動態学

デュタステリドの経口バイオアベイラビリティは約 60% です。 [ 1 ]食事と一緒に摂取しても吸収に悪影響はありません。[ 1 ]血漿中濃度のピークは投与後 2 ～ 3 時間で発生します。[ 1 ]デュタステリドは精液中に最大 3 ng/ml まで存在し、性交渉相手の DHT レベルに有意な影響はありません。 [ 1 ]この薬は肝臓でCYP3A4によって広範に代謝されます。[ 1 ]主な代謝物は 6'-ヒドロキシデュタステリド、4'-ヒドロキシデュタステリド、1,2-ジヒドロデュタステリドの 3 つです。前者 2 つはCYP3A4によって生成されますが、後者は生成されません。[ 1 ] 3 つの代謝物はすべて活性です。6'-ヒドロキシデュタステリドはデュタステリドと同様の 5α 還元酵素阻害効力を持ちますが、他の 2 つはそれほど強力ではありません。[ 1 ]デュタステリドは、約4～5週間という極めて長い末端半減期または消失半減期を有する。[ 2 ] [ 3 ]消失半減期は高齢者では延長する（20～49歳の男性では170時間、70歳以上の男性では300時間）。[ 1 ]高齢者や腎機能障害のある患者では用量調節の必要はない。[ 1 ]消失半減期が長いため、デュタステリドが定常濃度に達するまでに5～6か月かかる。[ 59 ]また、投与中止後も体内に長時間残留し、4～6か月まで検出される可能性がある。[ 1 ] [ 2 ]デュタステリドとは対照的に、フィナステリドの末端半減期はわずか5～8時間である。[ 3 ] [ 1 ]デュタステリドは代謝物として主に糞便中に排泄されます（40％）。[ 1 ]少量（5％）は尿中にそのまま排泄されます。[ 1 ]

化学

デュタステリドは、N- [2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-オキソ-4-アザ-5α-アンドロスタ-1-エン-17β-カルボキサミドとしても知られ、合成アンドロスタンステロイドおよび4-アザステロイドです。[ 66 ] [ 67 ]これは、tert-ブチルアミド部分が2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル基に置き換えられたフィナステリドの類似体です。[ 67 ]

歴史

デュタステリドは1996年に特許を取得し、 1997年に初めて科学文献に記載されました。 [ 68 ] [ 69 ] 2001年11月にFDAによってBPHの治療薬として承認され、翌年アボダートというブランド名で米国市場に導入されました。[ 69 ]デュタステリドはその後、ヨーロッパや南米を含む多くの国で導入されました。[ 69 ]デュタステリドの特許保護は2015年11月に失効したため、それ以来、米国ではさまざまな低コストのジェネリック製剤の形でこの薬が入手可能です。[ 68 ]

韓国では2009年に、日本では2015年に頭皮脱毛症の治療薬として承認されました。[ 70 ]米国ではこの適応症に対して承認されていませんが、[ 6 ] [ 18 ]経口および局所的に適応外使用されることがよくあります。 [ 22 ] [ 71 ]

社会と文化

アボダート（デュタステリド）500μgソフトカプセル

一般名

デュタステリドは、アボダートという薬剤の一般名であり、国際一般名、米国採用名、英国承認名、日本容認名でもある。[ 72 ]

ブランド名

デュタステリドは主にアボダートというブランド名で販売されていますが、タムスロシンとの併用によりコンボダート、デュオダート、ジャリンというブランド名でも販売されています。 [ 72 ]デュタステリドはインドではアルフゾシンとの併用によりアルフシンDおよびデュタルファというブランド名でも販売されています。[ 72 ]

可用性

デュタステリドは、アメリカ合衆国、カナダ、イギリス、アイルランド、ヨーロッパ、オーストラリア、南アフリカ、ラテンアメリカ、アジアなど世界中で広く入手可能です。[ 72 ]アメリカ合衆国を含む多くの国でジェネリック医薬品として入手可能です。[ 68 ]

参考文献

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