標的共有結合阻害剤

標的共有結合阻害剤（TCI）または標的共有結合 薬は、標的タンパク質に結合し、その後結合するように合理的に設計された阻害剤です。これらの阻害剤は、化学反応性の低い結合形成官能基を有しており、標的タンパク質に結合した後、標的部位の近接する求核残基と速やかに反応して結合を形成します。[1]

この図は、共有結合薬がタンパク質に不可逆的に結合して改変するメカニズム（例えば、その活性を抑制する）を説明しています。

共有結合型薬物の歴史的影響

過去100年間、共有結合型薬剤は人類の健康に大きな影響を与え、製薬業界にとって非常に成功した薬剤となってきました。[2]これらの阻害剤は標的タンパク質と反応して共有結合型複合体を形成し、タンパク質は機能を失います。ペニシリン、オメプラゾール、クロピドグレル、アスピリンなど、これらの成功した薬剤の大部分は、表現型スクリーニングにおけるセレンディピティによって発見されました。[3]

市販が承認された共有結合型薬物の歴史を簡潔に表した年表

しかし、スクリーニング手法における重要な変化や安全性への懸念から、製薬会社は共有結合型阻害剤を体系的に追求することに消極的になっている（Liebler & Guengerich, 2005）。[4] [5]最近では、合理的薬物設計を用いて標的共有結合型阻害剤と呼ばれる選択性の高い共有結合型阻害剤を作成することにかなりの注目が集まっている。[6]標的共有結合型薬物の最初の公表された例は、EGFRキナーゼのものであった。[7] [8]しかし、これは現在では他のキナーゼ[9] [6]や他のタンパク質ファミリーにも広がっている。[10] [11]小分子のほか、共有結合型プローブはペプチドやタンパク質からも作られている。翻訳後化学修飾[12]または非天然アミノ酸として反応性基を結合ペプチドまたはタンパク質に組み込むことにより[13]、標的タンパク質を近接誘導反応で特異的に結合させることができる。

共有結合型薬物の利点

効力

共有結合は、非常に高い効力とリガンド効率をもたらす可能性があり、不可逆的な共有結合相互作用の場合は実質的に無限大となることもあります。したがって、共有結合は、低分子量の化合物において高い効力と、その小分子サイズに伴う有益な医薬特性を全て同時に達成することを可能にします。[14] [15]

選択性

共有結合型阻害剤は、タンパク質ファミリー全体にわたって特異または稀少な求核剤を標的とするように設計することができる。 [7] [6] [9] [16]これにより、ファミリーの他のほとんどのメンバーとは共有結合が形成されないことが保証される。このアプローチは、阻害剤がそのようなタンパク質の活性部位に一時的に結合する可能性があるものの、適切な位置に標的の求核残基が存在しない場合には共有結合的に標識しないため、近縁タンパク質に対して高い選択性をもたらす可能性がある。

薬力学

共有結合による不可逆的な阻害後の薬理活性の回復には、標的タンパク質の再合成が必要である。これは、投与量と投与頻度が薬理効果の程度と持続期間に関係する薬物の薬力学において、重要かつ潜在的に有利な結果をもたらす。[17]

組み込みバイオマーカー

共有結合型阻害剤は標的への結合を評価するために使用することができ、これは前臨床および臨床において薬剤の投与量と有効性または毒性との関係を評価するために使用されることがある。[17] このアプローチは、健康なボランティアの臨床試験において、投与量と関節炎の動物モデルにおける有効性および標的占有率との関係を理解するために、前臨床および臨床において共有結合型Btk阻害剤に使用された。[18]

共有結合型薬物の設計

共有結合性薬物の設計には、非共有結合親和性（K iに反映される）と求電子性弾頭の反応性（k 2に反映される）の両方を慎重に最適化することが必要である。

共有結合型薬物の作用機序

TCIの初期設計には、3つの重要なステップがあります。まず、バイオインフォマティクス解析を用いて、薬物標的の機能的に関連する結合部位の内部またはその近傍に存在するものの、そのタンパク質ファミリーでは稀な求核性アミノ酸（例えばシステイン）を特定します。次に、結合様式が既知の可逆的阻害剤を特定します。最後に、構造に基づく計算手法を用いて、求電子性官能基を有し、標的タンパク質中の求核性アミノ酸と特異的に反応するように配置された修飾リガンドの設計を行います。[1]

EGFRキナーゼT790M変異体はHKI-272（ネラチニブ）によってCys-797で共有結合阻害される（PDB ID：2JIV）[1]

標的共有結合型光異性化リガンド（光スイッチ）は、光を用いて受容体タンパク質の活性を遠隔的かつ可逆的に制御するために開発されました。これらは、網膜への視覚入力[19]やグルタミン酸受容体を介した蝸牛への聴覚入力[20]を回復するための分子補綴物として利用されています。リガンド結合は、親和性標識機構を介して特定のリジン残基を標的とします。

タンパク質の共有結合修飾に伴う毒性リスク

毒性への懸念から、現代​​の創薬プログラムでは共有結合型阻害剤の検討に消極的であった。[5]重要な要因として、可逆的な薬物の代謝活性化が原因と考えられる、いくつかの注目度の高い薬物の薬物毒性が挙げられる。[5]例えば、高用量のアセトアミノフェンは、反応性代謝物である N-アセチル-p-ベンゾキノンイミンの形成につながる可能性がある。また、弱い求電子剤を含むベータラクタム系抗生物質などの共有結合型阻害剤は、一部の患者に特異体質毒性 (IDT) を引き起こす可能性がある。承認されている多くの共有結合型阻害剤は、特異体質毒性が観察されることなく、数十年にわたって安全に使用されてきたことが指摘されている。また、IDT は共有結合型の作用機序を持つタンパク質に限定されない。[21] 最近の分析では、投与する薬物の用量を減らすことで、特異体質毒性のリスクを軽減できる可能性があることが指摘されている。 1日10mg未満の投与量では、薬物の作用機序にかかわらず、IDTを引き起こすことはほとんどありません。[22]

臨床開発中のTCI

ほとんどの製薬会社が共有結合型阻害剤の発見に注目していないように見えるにもかかわらず、共有結合型薬剤が承認されたり、臨床開発の後期段階に進んだりしている例がいくつかあります。

KRASと肺がん、大腸がん

アムジェン社のAMG 510は、最近第I相臨床試験を終了したKRAS p.G12C共有結合阻害剤です。 [23]この薬剤は、評価可能なKRAS G12C変異非小細胞肺がん患者の半数で部分奏効を引き起こし、評価可能な大腸がん（または虫垂がん）患者のほとんどで病状の安定をもたらしました。

EGFRと肺がん

第二世代EGFR阻害剤であるアファチニブとモボセルチニブは、EGFR依存性肺がんの治療薬として承認されており、ダコミチニブは後期臨床試験段階にあります。第三世代EGFR阻害剤は、腫瘍特異的な変異EGFRを標的とし、野生型EGFRに対しても選択的に作用するため、より広い治療指数をもたらすことが期待されています。[24]

ErbBファミリーと乳がん

汎ErbB阻害剤ネラチニブは、トラスツズマブベースの治療後の早期HER2過剰発現/増幅乳がんの成人患者の延長補助療法として、2017年に米国で承認され、2018年にEUで承認されました。[25] [26]

Btkと白血病

ブルトン型チロシンキナーゼの共有結合阻害剤であるイブルチニブは、慢性リンパ性白血病、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫の治療薬として承認されています。

SARS-CoV-2プロテアーゼとCOVID-19

パクスロビドは、3CLpro（Mpro）酵素の共有結合型阻害剤です。重症COVID-19に進行しておらず、直ちに入院を必要としないSARS-CoV-2感染患者の早期治療を目的とした第III相試験が進行中です。

参考文献

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  • ウィキメディア・コモンズの標的共有結合阻害剤関連メディア
  • 共有結合型薬物は周辺分野から流行の取り組みへ、化学工学ニュース、2020年11月9日
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