タウロリジン
タウロリジン
臨床データ
ATCコード
識別名
  • 4,4'-メチレンビス(1,2,4-チアジアジナン)-1,1,1',1'-テトラオキシド
CAS番号
ケムスパイダー
UNII
KEGG
ChEBI
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA情報カード100.039.090
化学的および物理的データ
化学式C 7 H 16 N 4 O 4 S 2
モル質量284.35  g·mol
3Dモデル ( JSmol )
  • C1CS(=O)(=O)NCN1CN2CCS(=O)(=O)NC2
  • InChI=1S/C7H16N4O4S2/c12-16(13)3-1-10(5-8-16)7-11-2-4-17(14,15)9-6-11/h8-9H,1-7H2
  • 凡例:AJKIRUJIDFJUKJ-UHFFFAOYSA-N

タウロリジンはカテーテル感染予防に使用される抗菌薬です。[ 1 ]副作用や細菌耐性の誘発はまれです。[ 1 ]癌治療薬としても研究されています。[ 2 ]

これは内因性アミノ酸誘導体であるタウリンに由来する。推定される作用機序は、タウロリジンがタウリナミド、そして最終的にはタウリンと水へと代謝され、ホルムアルデヒドを遊離させることである。このホルムアルデヒドは、細菌細胞壁のムレイン、ならびにエンドトキシンおよびエキソトキシンのアミノ基およびヒドロキシル基と化学反応を起こす。この反応により、細菌細胞壁を構成するエンドトキシン、複合多糖類、リポ多糖類が変性し、感受性のあるエキソトキシンが不活化される。[ 3 ]

医療用途

タウロリジンは、カテーテル感染を予防するためにカテーテルロック溶液の一部として使用される抗菌剤です。 [ 4 ]

  • 在宅静脈栄養（HPN）または完全静脈栄養（TPN）におけるカテーテルロック溶液：カテーテル関連血流感染症（CRBSI）は、長期の静脈栄養に伴う最も一般的な重篤な合併症です。カテーテルロック溶液としてタウロリジンを使用することで、CRBSIの発生率が低下することが示されています。[ 1 ] [ 5 ]しかしながら、エビデンスの質は全体的に低く、日常​​的な使用を正当化するほど強力ではありません。[ 1 ] [ 5 ]
  • カテーテルロック溶液：タウロリジンは、線毛と鞭毛を破壊することで細菌や真菌の宿主細胞への付着を減少させ、バイオフィルムの形成を防ぎます。[ 6 ] [ 7 ]タウロリジンは、カテーテル関連血流感染症（CRBSI）の予防と治療のための抗菌カテーテルロック溶液の有効成分であり、すべてのカテーテルベースの血管アクセスデバイスでの使用に適しています。[ 8 ] [ 1 ]タウロリジンに対する細菌耐性は、さまざまな研究で観察されていません。[ 9 ] [ 10 ]
  • タウロリジンロック溶液の使用は小児癌患者のカテーテル感染リスクを低下させる可能性があるが、その証拠は暫定的である。[ 11 ]

副作用

全身性の副作用は確認されていません。タウロリジンの安全性は、高用量（1日最大20グラム）の長期静脈内投与による臨床試験でも確認されています。体内でタウロリジンは、殺菌作用も持つ代謝物であるタウルルタムとメチロールタウリナミドを経て、タウリン、内因性アミノスルホン酸、二酸化炭素、水に急速に代謝されます。したがって、誤って注射した場合の毒性作用は知られておらず、予想されていません。点眼時の灼熱感、しびれ、紅斑、顔面紅潮、頭痛、鼻血、吐き気が報告されています。[ 12 ]

毒性学

タウロリジンは、急性毒性および亜急性毒性が比較的低い。[ 1 ]タウロリジン5グラムを0.5～2時間かけてヒトに静脈内注射すると、注入時の灼熱感、注射部位のしびれ、および紅斑が生じるのみである。[ 12 ]腹膜炎の治療において、タウロリジンは腹腔洗浄、腹腔内点滴、静脈内注入、またはそれらの併用によって投与された。1日総投与量は0.5～50gと広範囲であった。累積総投与量は0.5～721gであった。静脈内タウロリジンを投与された患者では、1日静脈内投与量は通常15～30gであったが、1日最大40gを投与された患者もいた。1日総投与量40gまで、および累積総投与量300gを超える場合でも、安全で忍容性は良好であった[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

薬理学

  • 代謝：タウロリジンとタウルルタムは速やかにタウリナミド、タウリン、二酸化炭素、水に代謝される。タウロリジンは水溶液中でタウルルタムおよびN-メチロールタウルルタムと平衡状態にある。[ 17 ]
  • 薬物動態（排泄）：タウルルタムの末端排泄相の半減期は約1.5時間、タウリナミド代謝物の半減期は約6時間です。投与されたタウロリジンの25%はタウリナミドおよび/またはタウリンとして腎排泄されます。[ 13 ] [ 14 ] [ 18 ]

作用機序

タウロリジン投与後、タウロリジン分子の抗菌および抗エンドトキシン活性は、タウロリジンがメチロールタウルルタムを経て加水分解され、メチロールタウリナミドとタウリンに速やかに代謝される際に、3つの活性メチロール（ヒドロキシメチル）基が放出されることによって付与されます。タウロリジンとタウリナミドのこれらの不安定なN-メチロール誘導体は、細菌細胞壁と反応して細菌を溶解し、リポ多糖類-タンパク質複合体の分子間および分子内架橋によって細菌エンドトキシンを中和します。これは酵素活性化によって促進されます。この作用機序は、タウロリジンを37℃（99℉）に予熱すると加速され、最大化されます。微生物は死滅し、結果として生じた毒素は不活性化されます。in vitroでの破壊時間は30分です。[ 19 ]

タウロリジンの反応性メチロール基を介した化学的作用機序は、試験管内最小発育阻止濃度（MIC）値によって示されるよりも体内でより大きな効力を付与し、また耐性機構に対する感受性を排除すると思われる。[ 14 ]

タウロリジンはリポ多糖類（LPS）と結合し、宿主上皮細胞への微生物の付着を阻害することで、未感染の宿主細胞への微生物の侵入を阻害します。その抗腫瘍活性のメカニズムは完全には解明されていませんが、この薬剤の抗付着特性に関連している可能性があります。[ 6 ] [ 7 ]タウロリジンは、ヒト末梢血単核細胞（PBMC）においてインターロイキン1（IL-1）および腫瘍壊死因子（TNF）を阻害することが示されている。[ 20 ]さらに、タウロリジンはさまざまなアポトーシス因子を誘導することでアポトーシスを促進し、血管新生に重要な役割を果たすタンパク質である血管内皮増殖因子（VEGF）の産生を抑制する。[ 21 ]

タウロリジンは、腹膜炎やカテーテル敗血症に関連する一般的な感染病原体に対して高い活性を示し、その活性は好気性および嫌気性細菌および真菌の広範囲に及ぶ（血液、血清、膿などの体液の存在下でも効果は減弱しない）。[ 15 ] [ 16 ] [ 22 ]

化学的性質

タウロリジンの化学名は、4,4'-メチレンビス（1,2,4-チアジアジナン）-1,1,1',1'-テトラオキシドです

本品は白色から淡白色の無臭の結晶性粉末である。クロロホルムにはほとんど溶けず、沸騰アセトン、エタノール、メタノール、酢酸エチルにわずかに溶け、20℃の水およびエチルアルコールにわずかに溶け、希塩酸および希水酸化ナトリウムに溶け、N,N-ジメチルホルムアミド（60℃）によく溶ける。

歴史

タウロリジンは1972年にスイスのガイストリッヒ・ファーマAGの研究所で初めて合成されました。1975年に重症腹膜炎患者を対象とした臨床試験が開始されました

研究

タウロリジンには抗腫瘍特性があり、初期段階の臨床試験で消化器悪性腫瘍や中枢神経系の腫瘍の治療にこの薬剤を使用した結果、肯定的な結果が得られています。[ 23 ]最近では、抗腫瘍活性を発揮することがわかりました。タウロリジンは、さまざまなメカニズムを通じて癌細胞の死を誘発します。現在でも、それが用いる抗腫瘍経路のすべてが完全には解明されていません。アポトーシスを促進し、血管新生を阻害し、腫瘍の接着を減らし、炎症誘発性サイトカインの放出を抑制し、外科的外傷後の抗癌免疫調節を刺激することが示されている。アポトーシスは、ミトコンドリアのシトクロム c 依存性メカニズムと外因性の直接経路の両方によって活性化されます。多くの in vitro データと動物データが、タウロリジンの腫瘍殺傷作用を裏付けています。[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]タウロリジンは1970年代から臨床現場で抗菌剤として使用されており、これまでのところ無毒であると考えられています。タウロリジンの無毒性は、現在の化学療法レジメンと比較して好ましい選択肢となっています。化学療法剤としてのタウロリジンの役割を評価した臨床研究はほとんど発表されていません。文献には、タウロリジンの潜在的な抗腫瘍効果を評価するためのゴールドスタンダードのレベル1ランダム化臨床試験が欠けています。しかし、これらの試験は現在進行中です。このようなランダム化比較試験は、現代の癌治療におけるタウロリジンの役割を明らかにするために不可欠です。[ 21 ] [ 2 ]

参考文献

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