分子生物学および細胞生物学において、時間的フィードバック（インターリンク型フィードバックまたはインターロック型フィードバックとも呼ばれる）は、高速および低速の正のフィードバックループが相互に連結して「全か無か」のスイッチを作り出す生物学的制御モチーフである。この相互連結により、別々に調整可能な活性化時間と非活性化時間が生じる。この種のフィードバックは、「全か無か」の決定が特定の入力に対する必須の応答となる細胞プロセスにおいて重要であると考えられている。有糸分裂誘発、出芽酵母の分極、哺乳類のカルシウムシグナル伝達、EGF受容体シグナル伝達、血小板活性化、アフリカツメガエル 卵母細胞成熟などは、相互に連結された高速および低速の多重正のフィードバックシステムの例である。[1]
生物系において、時間的フィードバックは普遍的なシグナル伝達モチーフであり、段階的な入力を決定的な「全か無か」のデジタル出力に変換することを可能にする。高速フィードバックループと低速フィードバックループが相互に連結されたシステムは、刺激時のノイズに対して堅牢で、迅速に誘導可能なデュアルタイムスイッチを生成する。対照的に、単一の高速ループまたは低速ループは、スイッチング速度とスイッチの安定性を個別に担う。コンピュータシミュレーション研究では、同じ種類のループを2つ連結しても、単一のループを使用する場合と比べて全体的な利点はないことが示されているが、デュアルループスイッチは単安定領域で動作する。単一ループと二重ループはどちらも双安定スイッチとして動作することができる。[1] 単一および二重正フィードバックループスイッチの刺激に対する応答を示す計算モデルがいくつか作成されている。[2] [3]
生物学的な例
転写因子NF-κBは、シグナル伝達、ストレス応答、細胞増殖、アポトーシスにおいて重要な役割を果たす様々な遺伝子を制御します。NF-κB活性化の、その阻害アイソフォームであるI-κBα、-κBβ、-εの分解と合成による時間的制御が計算モデル化されています。このモデルは、I-κBαがNF-κB応答を速やかにオフにする強力な負のフィードバックをもたらすことを示唆しています。一方、長時間刺激中のNF-κBの振動電位と安定化は、I-κBβと-εによって低下することが示されている。[4]
四肢器官形成の成長と進行は、独立した形態形成シグナルの代わりに相互に関連したフィードバック機構を伴う自己調節性の強力なシグナル伝達システムによって制御されている。四肢芽の形態形成に関する研究は、これまで四肢芽の特定の軸に焦点が当てられてきた。[5]しかし、分極活動領域（ZPA）は頂端外胚葉隆起（AER）の維持を必要とすることは長い間指摘されてきた。ZPA が ARE に依存することは、それらの間のつながりを示している。ARE と ZPA の相互作用の間には 3 つの段階が観察されている。開始段階では、BMP4による上方制御により、高速イニシエーター ループ（ループ時間約 2 時間）でGrem1発現が関与する。Shh シグナル伝達は、GREM1 および AER-FGF とは独立して活性化される。伝播段階では、四肢芽発達中の遠位進行が制御される。最後に、ZPA-SHH シグナル伝達と Grem1 発現ドメイン間のギャップが広がることにより、シグナル伝達システムが終結する。[5] マウスの四肢パターン形成において、四肢の発達は、速いGREM1モジュールと遅いSSH/FGF上皮間葉系フィードバックループを連結することによって制御される。[6]
生物の生理機能と行動を制御する概日リズムも、相互に関連するフィードバック機構のシステムに依存しています。哺乳動物では、このプロセスは視床下部の視交叉上核(SCN)によって駆動され、 Per-CryとClock-Bmalという 2 つの負のフィードバック ループで構成されています。period ( Per ) 遺伝子とcryptochrome ( Cry )遺伝子の転写は、 CLOCKとBMAL1 が二量体化してE ボックス エレメントに結合するまで進行できず、このプロセスはCREB 結合タンパク質 (CPB)によって開始されます。 perとcryの E ボックス エレメントに結合すると、 mRNA転写が正常に行われ、タンパク質 PER と CRY が合成されます。次に PER と CRY は二量体化して遺伝子Rev-Erbの転写を抑制し、そのタンパク質産物 REV-ERB がBmalの転写を抑制します。体内でのBMALの抑制はPer-Cryの転写活性化を妨げ、それによってサイクルは24時間強で完了する。[7]
参考文献
- ^ ab Brandman, Onn; James E. Ferrell Jr; Rong Li; Tobias Meyer (2005). 「相互に連結された高速および低速の正のフィードバックループが信頼性の高い細胞意思決定を駆動する」. Science . 310 (5747): 496– 498. Bibcode :2005Sci...310..496B. doi :10.1126/science.1113834. PMC 3175767. PMID 16239477 .
- ^ Zhang, Xiao-Peng; Zhang Cheng; Feng Liu; Wei Wang (2007). 「高速および低速の正のフィードバックループを連結することで、細胞シグナル伝達における最適な双安定スイッチが構築される」. Phys. Rev. E. 76 ( 3) 031924. Bibcode :2007PhRvE..76c1924Z. doi :10.1103/physreve.76.031924. PMID 17930288.
- ^ Smolen, Paul; Douglas A. Baxter; John H. Byrne (2009). 「相互にリンクされたデュアルタイムフィードバックループは、記憶の確率性と持続性に対する堅牢性を高めることができる」. Phys. Rev. E. 79 ( 3) 031902. arXiv : 1208.6050 . Bibcode :2009PhRvE..79c1902S. doi :10.1103/physreve.79.031902. PMC 2742492. PMID 19391966 .
- ^ ホフマン、アレクサンダー、アンドレ・レフチェンコ、マーティン・L・スコット、デイヴィッド・ボルティモア (2002). 「IB-NF-Bシグナル伝達モジュール：時間的制御と選択的遺伝子活性化」. Science . 298 (5596): 1241– 1245. Bibcode :2002Sci...298.1241H. doi :10.1126/science.1071914. PMID: 12424381 . S2CID :11834415.
- ^ ab Zeller, Rolf; Javier López-Ríos; Aimée Zuniga (2009). 「脊椎動物の肢芽発達：器官形成の統合的解析に向けて」Nature Reviews Genetics . 10 (12): 845– 858. doi :10.1038/nrg2681. PMID 19920852. S2CID 31202624.
- ^ Bénazet, Jean-Denis; Mirko Bischofberger; Eva Tiecke; Alexandre Gonçalves; James Martin; Aimée Zuniga; Felix Naef; Rolf Zeller (2009). 「相互にリンクしたシグナル伝達フィードバックループの自己調節システムがマウスの四肢パターン形成を制御する」. Science . 323 (5917): 1050–3 . Bibcode :2009Sci...323.1050B. doi :10.1126/science.1168755. PMID 19229034. S2CID 25309127.
- ^ ペトリロ、エゼキエル、サブリナ・E・サンチェス、アルベルト・R・コーンブリット、マルセロ・J・ヤノフスキー (2011). 「選択的スプライシングが概日時計に新たなループを加える」(PDF) . Communicative & Integrative Biology 4 :2 .
