チオエステル含有タンパク質1

チオエステル含有タンパク質1
識別子
生物ガンビアハマダラカ
シンボルTEP1
エントレズ2828233
RefSeq（タンパク質）NP_523578.1
ユニプロットB5AZK7
検索する
構造スイスモデル
ドメインインタープロ

チオエステル含有タンパク質1 （TEP1）は、節足動物の自然免疫系の重要な構成要素です。TEP1は、2001年にハマダラカ（Anopheles gambiae）を用いた機能研究を通じて、重要な免疫遺伝子として初めて同定されました。[ 1 ]

TEP1は、病原体の細胞膜を損傷するヒトの補体経路に類似したシステムで作用する抗菌タンパク質です。研究により、TEP1はヒト補体タンパク質C3と構造的および機能的に相同性があることが示されています。[ 2 ] TEP1は現在、ハマダラカ（Anopheles属）のマラリア原虫が蚊の体腔内に侵入する際にマラリア原虫を標的とし、マラリア原虫感染 に対する抵抗性において重要な役割を果たすことが知られています。この発見を受けて、昆虫由来のチオエステル含有タンパク質は、疾病制御の標的として科学界からますます精査されるようになりました。

TEP1は、感受性蚊集団と抵抗性蚊集団にそれぞれ特異的な2つの異なる対立遺伝子TEP1-SとTEP-Rによってコードされている。 [ 3 ]

構造

チオエステル結合の概略図: TEP1 には、寄生虫の共有結合による標識付けを可能にする高度に保存されたチオエステルが含まれています。

TEP1の構造を決定するために、いくつかの結晶構造解析研究が用いられてきました。TEP1には、自発的に加水分解を受ける反応性の高いチオエステルモチーフが含まれています。 [ 4 ]チオエステル基は、TEP1が侵入する病原体の表面に共有結合するために機能的に不可欠です。 [ 4 ] Tep1は多量体タンパク質であり、複数のポリペプチド鎖が結合して形成されます。TEP1は、一連の6つのマクログロブリンドメイン、βシートCUBドメイン、および必須チオエステルドメインで構成されており、必須チオエステルドメインは、チオエステルモチーフを分子の中心に保護することで、早期の活性化と加水分解から保護します。[ 5 ]

TEP1-S遺伝子産物とTEP1-R遺伝子産物の比較により、2つの対立遺伝子変異は構造的差異をコードしており、特にチオエステルドメインにおいて顕著であることが示された。これらの差異は、チオエステル結合の安定性と、TEP1が蚊の体液中において他の因子と相互作用する能力の両方を変化させる。 [ 3 ] [ 6 ]

C3ホモロジー

TEP1とその脊椎動物ホモログである補体タンパク質C3の構造はほぼ保存されています。しかし、両分子にはいくつかの違いがあり、例えばC3とは異なり、TEP1にはアナフィラトキシンドメインが存在しません。このドメインの欠如は、活性型TEP1の露出したチオエステル結合が不安定であることを意味します。[ 2 ] [ 4 ]

成熟

TEP1 成熟: TEP1-F は TEP1-Cut に切断されます。

TEP1タンパク質は糖鎖修飾を受け、蚊の免疫細胞によって165 kDaの酵素原として体腔内に分泌されます。この不活性化型はTEP1-Fとして知られています。寄生虫感染により、TEP1-Fは切断されます。プロテアーゼによって全長分子は2つの断片に分解され、これらは密接に結合したままになります。N末端は約75 kDa、C末端は約85 kDaで、チオエステル結合を含みます。[ 7 ]切断されたタンパク質はTEP1-cutとして知られ、活性化型となります。このメカニズムは、脊椎動物のプロC3から活性型C3への成熟過程と同等であり、これは小胞体で起こります。[ 3 ]

最近の研究では、TEP1の2つの形態、すなわち完全なTEP1-FとTEP1-cutがそれぞれ異なる役割を持つことが示唆されている。[ 2 ]

関数

TEP1は、マラリア原虫などの侵入寄生虫に対する蚊の免疫応答の中心的な構成要素である。機能は補体タンパク質C3に似ており、TEP1はオプソニンとして作用し、広範囲にわたる寄生虫の殺傷を促進する。[ 8 ] TEP1は侵入病原体の表面に共有結合し、貪食、溶解、メラニン形成を促進する。[ 8 ]この活性により、TEP1はハマダラカ媒介能力の重要な決定因子であると考えられている。 [ 9 ] TEP1は抗菌ペプチドであり、APL1C/LRIM1ヘテロダイマーと会合してパターン認識受容体（PRR）として作用し、病原体細胞表面の特定のパターンを識別して反応する。[ 2 ]

研究により、TEP1は蚊における寄生虫数を抑制する上で重要な分子であることが示されています。RNA干渉（RNAi）実験では、TEP1が蚊におけるマラリア感染の排除において重要であることが示されました。dsRNAを用いたTEP1のRNAiノックダウンにより、TEP1-Sが抑制された蚊では、マラリア原虫オーシストが5倍に増加しました。TEP1-Rのノックダウンは、寄生虫のメラニン化を阻害します。[ 1 ]

ハマダラカ（Anopheles gambiae） : TEP1はマラリア原虫に対する蚊の免疫応答における重要なタンパク質である

アクティベーション

TEP1-Fは体液中に分泌され、そこで未知のプロテアーゼによって活性型、すなわち二本鎖分子TEP1-Cutへと分解される。切断型への切断後、タンパク質構造が変化し、チオエステル結合が露出する。この構造変化により、TEP1は侵入した病原体の表面分子と反応し、共有結合する。[ 7 ]

規制

TEP1および蚊の抗寄生虫反応に関与する他の遺伝子の発現は、高度に制御されたプロセスである。TEP1発現の基本レベルは、昆虫のToll経路およびIMD経路によって制御される。これらの免疫経路は、 NF-κB / REL転写因子を介してTEP1コード遺伝子の発現を制限する。[ 10 ] TEP1は、2つのロイシンリッチリピート（LRR）ドメインを含むタンパク質、ロイシンリッチ免疫分子1（LRIM1）およびハマダラカ（ Anopheles Plasmodium ）応答性ロイシンリッチリピートタンパク質1（APL1C）からなるヘテロ二量体タンパク質複合体と相互作用する。LRR分子には2つの主な役割がある。1つは、チオエステル結合の加水分解または自己組織への結合によるTEP1の不活性化を防ぐ制御タンパク質として機能し、2つ目はTEP1の病原体表面への結合を媒介することである。[ 11 ]

LRIM1 と APl1C の基本構造を示す概略図。

LRIM1/APL1Cヘテロダイマーは、N末端LRR領域、システイン残基のパターン、C末端コイルドコイルドメインの要素を組み合わせた3つのドメインから構成されています。これらの特徴が、複合体がTEP1とどのように相互作用するかを決定します。[ 11 ]

補体経路活性

補体系は、これまで脊椎動物の免疫防御に特有の機能であると考えられていましたが、補体様分子がカブトガニや蚊などの無脊椎動物種でクローン化されました。[ 1 ]多様な種で C3 様分子が発見されたことは、補体経路、特に代替補体経路が進化的に古いことを示唆しています。 [ 7 ]昆虫は適応免疫を持たないため、TEP1 カスケードは代替経路に最も似ています。[ 11 ]そのため、古典的な補体経路とは異なり、TEP1 経路は抗体に依存せず、代わりに血リンパ中に低レベルで永続的に存在する因子の存在に依存しています。さらに、TEP1 経路と代替経路は両方とも、病原体のオプソニン化を高めるために コンバターゼを介した増幅ループを使用しています。

収斂進化

チオエステル含有タンパク質（TEP）は動物進化の初期に出現し、このファミリーのメンバーは線虫、昆虫、軟体動物、魚類、鳥類、哺乳類など多様な生物で同定されています。ハマダラカ（Anopheles gambiae）のTEP1は、これらの分子の中でも最も研究が進んでいる分子の一つです。[ 12 ]構造的および機能的に非常に類似しているにもかかわらず、系統解析により、TEP1と他の節足動物のチオエステルタンパク質は、脊椎動物の補体因子とは別の系統群を形成することが示されています。[ 4 ]このデータは、それらの補体様活性が並行進化の可能性が高いことを示唆しています。この分野ではさらなる研究が必要です。[ 2 ]

マラリア対策への潜在的な利用

TEP1および昆虫における類似の免疫因子の特性解明は、昆虫媒介性疾患の伝播を防ぐ新たな可能性を示唆しています。現在、マラリア予防の新たな改善法を発見するため、媒介動物と寄生虫の相互作用、特にマラリア原虫（Plasmodium）とハマダラカ（Anopheles）間の相互作用に焦点を置いた研究が進められています。 [ 13 ] TEP1は遺伝子操作の標的として検討されています。この研究の重要な目的は、マラリア原虫（Plasmodium）に耐性のある蚊の個体群を作り出し、マラリアの蔓延を抑制することです。[ 14 ]

参考文献

  1. ^ a b c Levashina EA, Moita LF, Blandin S, Vriend G, Lagueux M, Kafatos FC (2001). 「補体様タンパク質の貪食における保存的役割は、蚊（Anopheles gambiae）の培養細胞におけるdsRNAノックアウトによって明らかになった」 . Cell . 104 (5): 709–18 . doi : 10.1016/S0092-8674(01)00267-7 . PMID  11257225 .
  2. ^ a b c d e Povelones M, Bhagavatula L, Yassine H, Tan LA, Upton LM, Osta MA, Christophides GK (2013). 「CLIPドメインセリンプロテアーゼホモログSPCLIP1はマラリア蚊Anopheles gambiaeにおける微生物表面への補体リクルートメントを制御する」 . PLOS Pathog . 9 (9) e1003623. doi : 10.1371/journal.ppat.1003623 . PMC 3764210. PMID 24039584 .  
  3. ^ a b c Le BV, Williams M, Logarajah S, Baxter RH (2012). 「マラリア原虫に対するハマダラカ（Anopheles gambiae）の遺伝的抵抗性の分子基盤：TEP1感受性および抵抗性アレルの構造解析」. PLOS Pathog . 8 (10) e1002958. doi : 10.1371/journal.ppat.1002958 . PMC 3464232. PMID 23055931 .  
  4. ^ a b c d Baxter RH, Chang CI, Chelliah Y, Blandin S, Levashina EA, Deisenhofer J (2007). 「抗マラリアタンパク質TEP1における保存された補体因子様機能の構造的基盤」 . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 104 (28): 11615–20 . Bibcode : 2007PNAS..10411615B . doi : 10.1073 /pnas.0704967104 . PMC 1905922. PMID 17606907 .  
  5. ^野中 正之 (2011). 「無脊椎動物における補体C3タンパク質ファミリー」(PDF) .無脊椎動物生存ジャーナル. 8 (1): 21– 32.
  6. ^ Povelones M, Upton LM, Sala KA, Christophides GK (2011). 「Anopheles gambiae LRIM1/APL1C複合体の構造機能解析と補体C3様タンパク質TEP1との相互作用」 . PLOS Pathog . 7 ( 4) e1002023. doi : 10.1371/journal.ppat.1002023 . PMC 3077365. PMID 21533217 .  
  7. ^ a b c Fraiture M, Baxter RH, Steinert S, Chelliah Y, Frolet C, Quispe-Tintaya W, Hoffmann JA, Blandin SA, Levashina EA (2009). 「2つの蚊LRRタンパク質は、TEP1を介したマラリア原虫の殺傷において補体制御因子として機能する」 . Cell Host Microbe . 5 (3): 273– 84. doi : 10.1016/j.chom.2009.01.005 . PMID 19286136 . 
  8. ^ a b Blandin SA, Marois E, Levashina EA (2008). 「 Anopheles gambiaeにおける抗マラリア反応：補体様タンパク質から補体様経路へ」 . Cell Host Microbe . 3 (6): 364– 74. doi : 10.1016/j.chom.2008.05.007 . PMID 18541213 . 
  9. ^ Blandin S, Shiao SH, Moita LF, Janse CJ, Waters AP, Kafatos FC, Levashina EA (2004). 「補体様タンパク質TEP1はマラリア媒介動物Anopheles gambiaeにおける媒介能の決定因子である」 . Cell . 116 (5): 661–70 . doi : 10.1016/S0092-8674(04)00173-4 . PMID 15006349 . 
  10. ^ Cirimotich CM, Dong Y, Garver LS, Sim S, Dimopoulos G (2010). 「マラリア原虫感染に対する蚊の免疫防御」 . Dev. Comp. Immunol . 34 (4): 387–95 . doi : 10.1016/ j.dci.2009.12.005 . PMC 3462653. PMID 20026176 .  
  11. ^ a b c Baxter RH, Steinert S, Chelliah Y, Volohonsky G, Levashina EA, Deisenhofer J (2010). 「LRRタンパク質LRIM1とAPL1Cのヘテロ二量体複合体がAnopheles gambiaeにおける補体様免疫を制御する」 . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 107 (39): 16817–22 . Bibcode : 2010PNAS..10716817B . doi : 10.1073 / pnas.1010575107 . PMC 2947905. PMID 20826443 .  
  12. ^ Obbard DJ, Callister DM, Jiggins FM, Soares DC, Yan G, Little TJ (2008). 「 Anopheles gambiaeにおける例外的に多型性の免疫遺伝子 TEP1 の進化」 . BMC Evol. Biol . 8 (1) 274. Bibcode : 2008BMCEE...8..274O . doi : 10.1186/1471-2148-8-274 . PMC 2576239. PMID 18840262 .  
  13. ^ Christophides GK, Vlachou D, Kafatos FC (2004). 「マラリア媒介動物Anopheles gambiaeにおける自然免疫系の比較および機能ゲノミクス」 . Immunol . Rev. 198 : 127–48 . doi : 10.1111 /j.0105-2896.2004.0127.x . PMID 15199960. S2CID 6188654 .  
  14. ^ Pike AD, Cirimotich CM, Dimopoulos G (2013). 「トランスジェニック免疫導入による蚊の適応度への影響」.ベクター媒介性疾患の生態学と制御. 3 : 19– 33. doi : 10.3920/978-90-8686-744-8_2 . ISBN 978-90-8686-744-8。
「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Thioester-including_protein_1&oldid=1315898306」より取得