チオストレプトン
化合物
チオストレプトン[1]
名前
IUPAC名
N-[3-[(3-アミノ-3-オキソプロパ-1-エン-2-イル)アミノ]-3-オキソプロパ-1-エン-2-イル]-2-[(1R,8S,11Z,18S,25S,26R,53S,59S)-37-ブタン-2-イル-18-[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシブタン-2-イル]-11-エチリデン-59-ヒドロキシ-8-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-31-[(1S)-1-ヒドロキシエチル]-26,40,46-トリメチル-43-メチリデン-6,9,16,23,28,38,4 1,44,47-ノナオキソ-27-オキサ-3,13,20,56-テトラチア-7,10,17,24,36,39,42,45,48,52,58,61,62,63,64-ペンタデカザノナシクロ[23.23.9.329,35.12,5.112,15.119,22.154,57.01,53.032,60]テトラヘキサコンタ-2(64),4,12(63),19(62),21,29(61),30,32(60),33,51,54,57-ドデカエン-51-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
その他の名前
アラニンアミド、ブリヤマイシン、チアクチン
識別子
  • 1393-48-2 チェックはい
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
チェビ
  • チェビ:29693
チェムブル
  • ChEMBL468719 チェックはい
ケムスパイダー
  • 24603973
ECHA 情報カード 100.014.304
EC番号
  • 215-734-9
  • 16130278
ユニイ
  • HR4S203Y18 チェックはい
  • DTXSID5040625
  • InChI=1S/C72H85N19O18S5/c1-14-26(3)47-63(105)78-30(7)57(99)75-28(5)56(98)76-31(8)58(100)91-72-19-18-40(66-85-43(22-111-66)59(101)77-29(6)55(97)74-27(4)54(73)96)81-52(72) 42-21-112-67(83-42)49(34(11)109-69(107)41-20-37(32(9)92)36-16-17-39(79-47)51(95)50(36)80-41)89-60(102)44-24-113-68(86-44)53(71(13,108)35(12)94)90-62(104)45-23-110-65(84-4 5)38(15-2)82-64(106)48(33(10)93)88-61(103)46-25-114-70(72)87-46/h15-17,20-22,24-26,30-35,39,45,47-49,51-53,79,92-95,108H,4-6,14,18-19,23H2,1-3,7-13H3,(H2,73,96)(H,74,97)( H,75,99)(H,76,98)(H,77,101)(H,78,105)(H,82,106)(H,88,103)(H,89,102)(H,90,104)(H,91,100)/b38-15-/t26-,30-,31-,32-,33+,34+,35+,39+,45+,47-,48-,49-,51-,52+,53+,71+,72+/m0/s1
    キー: NSFFHOGKXHRQEW-AIHSUZKVSA-N
  • C[C@@H](O)[C@@](C)(O)[C@@H](C2=NC6=CS2)NC(C1CSC(/C(NC([C@@H](NC(C3=CS[C@]([C@ ]4(NC([C@@H](NC(C(NC([C@H](C)NC%10=O)=O)=C)=O)C)=O)C(C5=CSC([C@H]([C@@H](C)OC( C8=CC([C@H](C)O)=C(C=CC(N[C@]([H])%10[C@H](CC)C)[C@@H]9O)C9=N8)=O)NC6=O)=N5)N=C(C7=NC(C(NC(C(NC(C(N)=O)=C)=O)=C)=O)=CS7)CC4)=N3)=O)[C@@H](C)O)=O)=C/C)=N1)=O
プロパティ
C 72 H 85 N 19 O 18 S 5
モル質量 1664.83 g/モル
外観 白色からオフホワイト色の粉末
融点 246～256℃（475～493°F、519～529K）
不溶性
他の溶媒への 溶解性 CHCl 3、CH 2 Cl 2、ジオキサン、ピリジン、氷酢酸、DMFに可溶。低級アルコール、非極性有機溶媒、希釈した酸または塩基の水溶液には実質的に不溶。メタノール酸または塩基には溶解するが、分解する。[2]
危険
GHSラベル：
GHS07: 感嘆符
警告
H302
P264、P270、P301+P312、P330、P501
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
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化合物

チオストレプトンは、ストレプトマイセス・アズレウスやストレプトマイセス・ローレンティなどのいくつかの放線菌株に由来する、チオペプチドクラスの天然環状オリゴペプチド 抗生物質です。チオストレプトンは、リボソーム合成され、翻訳後修飾を受けるペプチド（RiPP）クラス の天然物です。

歴史

チオストレプトンは1955年にドノヴィックらによって発見され、その抗菌作用が報告された。 [3] ドロシー・クロウフット・ホジキンは1970年にチオストレプトンの構造を解明した。[4] 1978年初頭、バイクロフトとゴウランド[5] はチオストレプトンの生合成を提唱したが、2009年までその詳細は不明であった。2009年にはチオペプチド生合成に関する複数の研究[6] [7] [8] [9]が同時期に発表されており、そのうち2件（リャオらおよびケリーら）にはチオストレプトンの同様の生合成が含まれていた。チオストレプトンはチオストレプトン生合成遺伝子（tsr遺伝子）からリボソーム合成され、翻訳後修飾が必要である。[要出典]

チオストレプトンの全合成は2004年にKC Nicolaouらによって完了した。[10] [11]

アプリケーション

チオストレプトンは獣医学において、グラム陰性菌による乳房炎や皮膚疾患の治療に使用されています。主に、ネオマイシン、ナイスタチン、チオストレプトン、および外用ステロイドを含む複合軟膏に使用されています。また、グラム陽性菌にも有効です。ヒト用の軟膏には、ネオマイシン、ナイスタチン、および外用ステロイドが含まれていますが、チオストレプトンは含まれていない点に留意してください。[要出典]

チオストレプトンは、転写因子フォークヘッドボックスM1（FOXM1）を標的として乳がん細胞に対する活性を示すことが（2008年に）報告され、[12] 2011年にも報告されました。[13]また、試験管内条件下 で乳がん細胞における獲得シスプラチン耐性を回避することも示されています。[14]

チオストレプトンは分子生物学において、ヌクレオチド代謝に関与する遺伝子の正の選択と負の選択の両方のための試薬として使用される。[要出典]

チオストレプトンは、異常な破骨細胞前駆細胞を阻害できるため、動物モデルでは骨粗鬆症の治療にも効果があることが示されています。[15]

抗生物質チオストレプトンはインスリン抵抗性の改善剤として同定された。その後、インスリン抵抗性マウスの体外培養筋肉およびパルミチン酸誘導性インスリン抵抗性筋管において、チオストレプトンによるミトコンドリアの酸化的リン酸化の抑制に起因する解糖系のアップレギュレーションを介して、強力なインスリン作用の回復が示された。[16]

チオストレプトンによる厳密な反応への影響

チオストレプトンは大リボソームサブユニットのL11タンパク質に結合する。このタンパク質の変異は、この代謝物に対する耐性を付与する。[17] L11タンパク質はRelAタンパク質の調節にも不可欠であり[18]、細胞警報因子(p)ppGppの合成を活性化することで、ストレプトマイセス属に属する株におけるストレプトマイセス応答も阻害する。[ 19 ]同様のメカニズムが淋菌で観察されており、チオストレプトンは(p)ppGppの合成を減少させ、持続の活性化を阻害する。[20]持続とは、細菌の亜集団を代謝的に不活性にすることで、細菌が抗生物質による治療やその他のストレス要因から生き延びることを可能にするメカニズムである。

生合成

生合成遺伝子クラスターには合計21個の遺伝子（tsrA～tsrU）が含まれています。チオストレプトンの前駆体は、ペプチド鎖中に58個のアミノ酸を含み、41アミノ酸のリーダーペプチド（LP）と17アミノ酸の構造ペプチド（IASASCTTCICTCSCSS）で構成されています。前駆体が合成されると、シクロデヒドラターゼtsrOとデヒドロゲナーゼtsrMが、ペプチド鎖中の全てのシステイン残基からチアゾールまたはチアゾリンの形成を触媒します。チアゾール/チアゾリンの形成後、デヒドラターゼtsrJ、K、およびSが全てのセリン残基をデヒドロアラニンに変換します。中心のデヒドロピペリジン（S5、C13​​、およびS14）のヘテロディールス・アルダー環化は、1978年にBycroftによって示唆され、2005年にNicolaouらによってこのコア構造の化学合成に用いられた。デヒドロピペリジン形成の代替メカニズムは、 2009年にKellyらによっても示唆されている。しかしながら、実験的証拠に基づくと、tsrNとLがヘテロディールス・アルダー環化に関与することが示唆されている。キナルジン酸部分は、9つの遺伝子tsrFAEBDUPQIによってトリプトファンから合成され、その後キナルジン酸大環状分子の閉環をもたらすと考えられている。最後に、tsrRはイソロイシン残基を酸化してチオストレプトンを生成する候補となる。[要出典]

デヒドロピペリジンコアの形成における代替メカニズム

全合成

2005年、ニコラウらはチオストレプトンの全合成を発表しました。彼らはまず、チオストレプトン(1)の主要構成要素であるデヒドロピペリジン骨格(2)、チアゾリン大環状化合物(3)、ビスデヒドロアラニン末端(4)、キナルジン酸大環状化合物(5)を構築しました。その後、合成スキームに示されているように、構成要素を順次組み立てました（化合物番号は参考文献より）。

ビルディングブロック

合成スキーム

参考文献

  1. ^ Merck Index、第11版、9295。
  2. ^ Fermentekのチオストレプトン製品ページ
  3. ^ Donovick R, Pagano JF, Stout HA, Weinstein MJ (1955). 「チオストレプトン、新しい抗生物質。I. in vitro試験」Antibiot Annu . 3 : 554–9 . PMID  13355325.
  4. ^ Anderson B, Crowfoot Hodgkin D, Viswamitra MA (1970). 「チオストレプトンの構造」. Nature . 225 (5229): 223– 235. Bibcode :1970Natur.225..233A. doi :10.1038/225233a0. PMID  5409975. S2CID  40344493.
  5. ^ Bycroft, Barrie W.; Gowland, Maxim S. (1978). 「高度に修飾されたペプチド抗生物質ミクロコクシンP1およびP2の構造」Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (6): 256. doi :10.1039/c39780000256. ISSN  0022-4936.
  6. ^ Wieland Brown LC, Acker MG, Clardy J, Walsh CT, Fischbach MA (2009). 「13の翻訳後修飾により14残基ペプチドが抗生物質チオシリンに変換される」Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 106 (8): 2549–53 . Bibcode :2009PNAS..106.2549W. doi : 10.1073/pnas.0900008106 . PMC 2650375 . PMID  19196969. 
  7. ^ Morris RP, Leeds JA, Naegeli HU, Oberer L, Memmert K, Weber E, LaMarche MJ, Parker CN, Burrer N, Esterow S, Hein AE, Schmitt EK, Krastel P (2009). 「伸長因子Tuを標的とするリボソーム合成チオペプチド抗生物質」. J. Am. Chem. Soc . 131 (16): 5946– 55. Bibcode :2009JAChS.131.5946M. doi :10.1021/ja900488a. PMID  19338336.
  8. ^ Liao R, Duan L, Lei C, Pan H, Ding Y, Zhang Q, Chen D, Shen B, Yu Y, Liu W (2009). 「リボソーム合成された前駆体ペプチドと保存された翻訳後修飾を特徴とするチオペプチド生合成」. Chem. Biol . 16 (2): 141–7 . doi :10.1016/j.chembiol.2009.01.007. PMC 2676563. PMID 19246004  . 
  9. ^ Kelly WL, Pan L, Li C (2009). 「チオストレプトン生合成：新しいバクテリオシンファミリーのプロトタイプ」. J. Am. Chem. Soc . 131 (12): 4327–34 . Bibcode :2009JAChS.131.4327K. doi :10.1021/ja807890a. PMID  19265401.
  10. ^ Nicolaou, KC; Zak, Mark; Safina, Brian S.; Estrada, Anthony A.; Lee, Sang Hyup; Nevalainen, Marta (2005). 「チオストレプトンの全合成：主要構成要素の組み立てと合成の完了」. Journal of the American Chemical Society . 127 (31): 11176– 11183. Bibcode :2005JAChS.12711176N. doi :10.1021/ja052934z. ISSN  0002-7863. PMID  16076225.
  11. ^ Nicolaou KC, Safina BS, Zak M, Lee SH, Nevalainen M, Bella M, Estrada AA, Funke C, Zécri FJ, Bulat S (2005). 「チオストレプトンの全合成．主要構成要素の逆合成分析と構築」．J. Am. Chem. Soc . 127 (31): 11159– 75. Bibcode :2005JAChS.12711159N. doi :10.1021/ja0529337. PMID  16076224.
  12. ^ Kwok JM, Myatt SS, Marson CM, Coombes RC, Constantinidou D, Lam EW (2008年7月). 「チオストレプトンはフォークヘッドボックスM1の発現阻害を介して乳がん細胞を選択的に標的とする」. Mol. Cancer Ther . 7 (7): 2022–32 . doi :10.1158/1535-7163.MCT-08-0188. PMID  18645012. S2CID  33941442.
  13. ^ http://www.news-medical.net/news/20110822/Scientists-reveal-how-thiostrepton-blocks-FOXM1-protein-prevents-breast-cancer-development.aspx 科学者らは、チオストレプトンがFOXM1タンパク質を阻害し、乳がんの発症を防ぐ仕組みを明らかにした。2011
  14. ^ Kwok JM; Peck B; Monteiro LJ; Schwenen HD; Millour J; Coombes RC; Myatt SS; Lam EW. (2010年1月). 「FOXM1は乳がん細胞にシスプラチン耐性を獲得させる」. Molecular Cancer Research . 8 (1): 24– 34. doi :10.1158/1541-7786.MCR-09-0432. PMC 2809047. PMID  20068070 . 
  15. ^ 石井優（2023年2月）「骨粗鬆症の犯人 ― 医療の最前線」NHKテレビ。
  16. ^ Masson, SW, Madsen, S., Cooke, KC, Potter, M., Vegas, AD, Carroll, L., ... & James, DE (2023). 遺伝的多様性を活用し、マウス骨格筋のインスリン抵抗性を逆転させる低分子化合物を同定する. eLife, 12, RP86961 https://doi.org/10.7554/eLife.86961; bioRxiv doi :10.1101/2023.03.01.530673 この記事には、CC BY 4.0 ライセンスの下で利用可能なこのソースからのテキストが組み込まれています。
  17. ^ Porse, Bo T; Leviev, Ilia; Mankin, Alexander S; Garrett, Roger A (1998年2月). 「抗生物質チオストレプトンはリボソームGTPase中心のタンパク質L11における機能的遷移を阻害する」 . Journal of Molecular Biology . 276 (2): 391– 404. doi :10.1006/jmbi.1997.1541. PMID  9512711.
  18. ^ Yang, Xiaoming; Ishiguro, Edward E. (2001-11-15). 「大腸菌のRelAタンパク質の制御におけるリボソームタンパク質L11のN末端の関与」. Journal of Bacteriology . 183 (22): 6532– 6537. doi :10.1128/JB.183.22.6532-6537.2001. ISSN  0021-9193. PMC 95482. PMID 11673421  . 
  19. ^ Ochi, K.; Zhang, D.; Kawamoto, S.; Hesketh, A. (1997年11月). 「Streptomyces coelicolor A3(2)のリボソームL11およびS12タンパク質遺伝子（rplKおよびrpsL）の分子および機能解析」 . Molecular and General Genetics MGG . 256 (5): 488– 498. doi :10.1007/PL00008614. ISSN  0026-8925. PMID  9413432.
  20. ^ Talà, Adelfia; Calcagnile, Matteo; Resta, Silvia Caterina; Pennetta, Antonio; De Benedetto, Giuseppe Egidio; Alifano, Pietro (2023-02-23). 「チオストレプトンは、淋菌における抗生物質耐性および毒性決定因子の発現に対する厳格な反応を阻害する、新たな薬剤である」. Frontiers in Microbiology . 14. doi : 10.3389/fmicb.2023.1104454 . ISSN  1664-302X. PMC 9998046. PMID 36910221  . 
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