チミジン二リン酸
チミジン二リン酸
チミジン二リン酸の​​骨格式、2- 負電荷
チミジン二リン酸分子の空間充填モデル、3- 負電荷
名称
IUPAC名
チミジン5′-(三水素二リン酸)
IUPAC体系名
[( 2R , 3S ,5R ) -3-ヒドロキシ-5-(5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H ) -イル)オキソラン-2-イル]メチル三水素二リン酸
識別番号
3Dモデル（JSmol）
ChEBI
ケムスパイダー
UNII
  • InChI=1S/C10H16N2O11P2/c1-5-3-12(10(15)11-9(5)14)8-2-6(13)7(22-8)4-21-25(19,20)23-24(16,17)18/h3,6-8,13H,2,4H2,1H3,(H,19,20)(H,11,14,15)(H2,16,17,18)/t6-,7+,8+/m0/s1
    キー: UJLXYODCHAELLY-XLPZGREQSA-N
  • CC1=CN(C(=O)NC1=O)[C@H]2C[C@@H]([C@H](O2)COP(=O)(O)OP(=O)(O)O)O
性質
C 10 H 16 N 2 O 11 P 2
モル質量402.19
特に記載がない限り、データは標準状態（25℃ [77℉]、100kPa）における物質のものです
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チミジン二リン酸（TDP）またはデオキシチミジン二リン酸（dTDP）（チミジンピロリン酸、dTPPとも呼ばれる）は、ヌクレオチド二リン酸です。ピロリン酸とヌクレオシドチミジンとのエステルです。dTDPは、ピロリン酸基、ペントース糖リボース、および核酸塩基チミンで構成されています。他のデオキシリボヌクレオチドとは異なり、チミジン二リン酸の​​名前には必ずしも「デオキシ」という接頭辞が含まれていません。[ 1 ]

構造と性質

チミジン二リン酸は、β-N1-グリコシド結合を介してチミンピリミジン塩基に結合したβ-D-2'-デオキシリボフラノース環を含み、糖の5'位に二リン酸鎖が結合しています。水溶液中では、ピロリン酸基は生理的pHで広範囲にイオン化し、多くのヌクレオチド処理酵素に必要なMg^2+などの二価金属イオンと配位結合することができます。TDPまたは抗ウイルス類似体であるアジドチミジンリン酸に結合した酵素の結晶構造解析により、リジン、ヒスチジン、およびアルギニン残基の保存されたセットにより、ヌクレオチドが活性部位に正しく配置されることが示されています。[ 2 ]

生合成と代謝

dTTP合成の中間体

ほとんどの生物において、チミジン二リン酸は、DNA合成の基質前駆体であるチミジン三リン酸（dTTP）の形成における中間体です。腫瘍抽出物を用いた初期の研究では、ATP依存性キナーゼがチミジン一リン酸（dTMP）のリン酸化に関与し、まずチミジン二リン酸、次にdTTPへとリン酸化されると結論付けられました。dTDPはdTTPへの迅速な変換のため蓄積量が少ないことが観察され、哺乳類細胞において二リン酸変異体がdTTPの直接の前駆体であることが確立されました。[ 2 ]

チミジン二リン酸はサルベージ経路にも存在し、チミジンはチミジンキナーゼによってリン酸化されてdTMPとなり、その後ヌクレオチド二リン酸キナーゼによってさらにリン酸化されます。チミジンキナーゼの解析では、TDPを含む二基質類似体がリン酸転移に関連する構造変化を誘導するために用いられています。[ 3 ]

チミジンヌクレオチド恒常性とテロメア生物学における役割

チミジン一リン酸、二リン酸、三リン酸のバランスの取れたプールは、正確なDNA複製と修復に不可欠です。ヒト細胞のゲノムワイド機能スクリーニングにより、チミジンヌクレオチドは様々な代謝経路に関与していることが明らかになっています。チミジンキナーゼ1（TK1）、チミジル酸合成酵素（TYMS）、トリホスホヒドロラーゼSAMHD1などの酵素はテロメア長の調節に関与しており、TDPによって調節されます。dTDPおよびdTTP産生を減少させる障害はテロメアの短縮をもたらし、SAMHD1の喪失はテロメアの伸長につながります。チミジンの補充、またはdTDP/dTTPレベルを調節する酵素の操作は、テロメア生物学的障害の場合にテロメア長を回復させることができ、ヒトのテロメア調節におけるチミジンヌクレオチド代謝の重要性を浮き彫りにしています。[ 4 ]

細菌の糖ヌクレオチド生合成における役割

広く存在する細菌種において、チミジン二リン酸は、dTDP-ラムモースなどのより大きな活性化糖供与体の構成要素である。特にdTDP-ラムモースは、保存された4つの酵素経路を通じて、グルコース-1-リン酸を用いてdTTPから生成される。これらの4つの酵素にはRmlA-Dが含まれる。RmlA（グルコース-1-リン酸チミジルトランスフェラーゼ）はdTDP-D-グルコースを形成し、これはRmlB（4-6-デヒドラターゼ）を介してdTDP-6-デオキシ-D-キシロ-4-ヘキスロース中間体に変換される。この中間体はRmlC（3,5-エピメラーゼ）およびRmlD（4-レダクターゼ）酵素を介してdTDP-L-ラムモースに変換される。[ 5 ]

dTDP-L-ラムモースは、連鎖球菌や結核菌などの様々なグラム陽性およびグラム陰性病原体の細胞壁や表層構造に見られるラムモースを含む多糖構造の重要な前駆体です。Rml酵素の調節異常は細胞壁の完全性と毒性に影響を与え、細菌生理におけるdTDP結合糖の重要性を浮き彫りにしています。[ 5 ]

構造生物学と酵素相互作用

チミジン二リン酸は、ヌクレオチド処理酵素の研究実験において一般的に用いられる基質である。ヌクレオシド二リン酸キナーゼ（NDPK）とTDPまたはアジドチミン二リン酸の​​結晶構造から、ヌクレオチドが活性部位に結合する仕組み、そして二リン酸基が他のヌクレオシド二リン酸に転移する仕組みが明らかになった。アジドチミジン二リン酸を用いることで、3'-アジド置換基が触媒的に重要なリジンを置換し、β-リン酸基とγ-リン酸基の酸素間の水素結合を破壊することが明らかになった。これは、プロウイルス薬AZTがNDPKを介して三リン酸体に変換されにくい基質である理由を説明できる。これらの研究は、キナーゼがチミジンとチミジル酸の変異体をどのように認識するか、そして一リン酸、二リン酸、三リン酸体がどのように互いに区別されるかを理解するのに役立った。[ 6 ]

薬理学的および生物医学的関連性

チミジンリン酸は、サルベージ経路、ヌクレオチド合成、および糖-ヌクレオチド代謝経路に深く関わっていることから、TDPを産生または消費する酵素は潜在的な薬剤標的と考えられています。ヒト細胞では、チミジンヌクレオチド代謝の変化がテロメアの伸長に影響を与える可能性があり、dTDPおよびdTTPが関与する経路を利用できる可能性は、テロメア長が制御されていないテロメア生物学的疾患や癌の治療に有用である可能性があります。[ 4 ]

細菌において、dTDP-L-ラムモース経路は、いくつかの病原体の生存に必須です。NADPH消費を介したdTDP-グルコースからdTDP-L-ラムモースへの変換をモニタリングするアッセイは、Rml酵素に対する阻害剤候補の同定に用いられてきました。これらの化合物の中には、培養下でのM. tuberculosisの広範な増殖を阻害することが示されており、抗生物質開発においてTDP-糖生合成を標的とする可能性を示しています。アジドチミジン二リン酸が三リン酸体に変換する能力が弱いことも、活性化プロファイルを改善したヌクレオシド類似体の設計に役立っています。[ 5 ]

参照

参考文献

  1. ^ Coghill, Anne M.; Garson, Lorrin R. 編 (2006). ACSスタイルガイド：科学的二リン酸情報の効果的な伝達（第3版）. ワシントンD.C.：アメリカ化学会. p.  244. ISBN 978-0-8412-3999-9。
  2. ^ a b Ives, DH (1965年2月). 「腫瘍におけるチミジン三リン酸の前駆体としてのチミジン二リン酸の​​証拠：アデノシン三リン酸の末端リン酸のチミジル酸への転移」 . The Journal of Biological Chemistry . 240 : 819– 824. ISSN 0021-9258 . PMID 14275141 .  
  3. ^ Gardberg, Anna; Shuvalova, Ludmilla; Monnerjahn, Christian; Konrad, Manfred; Lavie, Arnon (2003-10-01). 「ヘルペスチミジンキナーゼのチミジンおよびチミジル酸キナーゼ二重活性の構造的基盤」 . Structure . 11 (10): 1265– 1277. doi : 10.1016/j.str.2003.09.003 . ISSN 0969-2126 . 
  4. ^ a b Mannherz, William; Agarwal, Suneet (2023年4月). 「チミジンヌクレオチド代謝はヒトテロメア長を制御する」 . Nature Genetics . 55 (4): 568– 580. doi : 10.1038/s41588-023-01339-5 . ISSN 1546-1718 . 
  5. ^ a b c Ma, Y.; Stern, RJ; Scherman, MS; Vissa, VD; Yan, W.; Jones, VC; Zhang, F.; Franzblau, SG; Lewis, WH; McNeil, MR (2001年5月). 「結核菌細胞壁合成を標的とした薬剤：dTDP-ラムノース合成酵素の遺伝学およびマイクロタイタープレートを用いたdTDP-グルコースからdTDP-ラムノースへの変換阻害剤スクリーニングの開発」 . 『抗菌剤と化学療法』 . 45 (5): 1407– 1416. doi : 10.1128/AAC.45.5.1407-1416.2001 . ISSN 0066-4804 . PMC 90481 . PMID 11302803。   
  6. ^ Xu, Yingwu; Sellam, Olivier; Moréra, Solange; Sarfati, Simon; Biondi, Ricardo; Véron, Michel; Janin, Joël (1997-07-08). 「アジドチミジン二リン酸の​​ヌクレオシド二リン酸キナーゼへの結合のX線解析」 . Proceedings of the National Academy of Sciences . 94 (14): 7162– 7165. doi : 10.1073/pnas.94.14.7162 .

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