チモグロブリン（サノフィ社製）は、ウサギ由来の精製ポリクローナル抗体からなる抗ヒト胸腺細胞免疫グロブリン製剤です。これらの抗体は様々な特異性を有しますが、免疫抑制の主なメカニズムはT細胞の枯渇です。チモグロブリンは現在、欧州および米国において、腎移植拒絶反応、移植片対宿主病の予防、再生不良性貧血を含む骨髄不全を伴う疾患に対する臨床使用が承認されており、適応外使用も行われています。
抗胸腺細胞グロブリンの歴史
抗胸腺細胞グロブリン（ATG）は、もともと胸腺内のヒトリンパ球、すなわち胸腺細胞に対して特異的に生成される抗リンパ球グロブリン（ALG）の様々な試験済み製剤の1つとして開発されました。この研究の目的は、主にヒトに安全に使用できる効果的な免疫抑制剤を生産することでした。1899年にメチニコフが抗リンパ球血清（ALS）とリンパ球減少との関連性を発見して以来、様々な研究でALGとATGの免疫抑制能力が実証されています。リンパ球減少におけるALSの有効性を確認する実験により、ヒトリンパ球に対して生成されたALSであるALGやATGなど、さまざまな種類の製剤の試験が行われました。[1]
1960年代に実施された多くの研究（Starzlら、Matheらによる研究を含む）から、ヒト腎移植直後の患者の短期および長期の腎機能の維持を目的としたALGの臨床使用に関する有望なデータが得られました。また、馬ALGの使用は、同種骨髄移植後の患者の急性移植片対宿主病の予防に有効であることもわかりました。[1]その後、様々な供給源からのALGおよびATG製剤を用いた実験が行われ、ウサギ血清由来のATGの試験につながりました。胸腺グロブリンは、1980年代に欧州と米国で初めて市販されたウサギ由来ATGでした。[1]免疫抑制剤としての効果が実証されているため、導入療法や、移植片対宿主病や再生不良性貧血などの関連疾患の治療に現在でも広く使用されているATGです。
免疫抑制のメカニズム
rATG であるチモグロブリンはポリクローナル抗体で構成されており、モノクローナル抗体とは異なり、B リンパ球と T リンパ球、ナチュラルキラー細胞、形質細胞表面抗原など、さまざまな免疫細胞表面タンパク質をターゲットにします。[2]しかし、免疫抑制剤としての効力は、主に血流中に存在する CD3+ T 細胞の急速なアポトーシス誘導によるものです。 [3] [1] rATG の T 細胞枯渇能力は低濃度 (最大 1 ug/mL) でも健全ですが、ATG の濃度が高くなると、B 細胞と NK 細胞の枯渇とともに、古典的補体経路を介して T リンパ球の溶解も誘導できます。[2]チモグロブリンは、CD25、GITR、CTLA-4 (別名 CD152、免疫チェックポイントとして機能し、免疫応答を下方制御する) など、 in vitro で多数の制御性細胞マーカーの発現を誘導する能力も実証されています。[2]最近の研究では、胸腺グロブリンがT細胞アネルギー（T細胞が不活性な状態）にも寄与している可能性が示唆されているが、この相互作用を確認するにはさらなる研究が必要である。
臨床応用
胸腺グロブリンは、固形臓器移植（SOT）、特に腎臓、肝臓、膵臓、心臓移植において、急性拒絶反応の予防と治療、および移植片生存率の向上に広く使用されています。 [1]臨床現場での有効性と安全性が複数の研究で実証されているため、固形臓器移植では、コルチコステロイドやカルシニューリン阻害剤（CNI）などのリスクの高い免疫抑制剤の使用を減らすためのさまざまな最小化レジメンでも使用されています。コルチコステロイドとCNIはどちらも体内で長期的な副作用を引き起こす可能性があることが判明しているため、SOTでの胸腺グロブリンの有効性を、最小限の使用またはどちらの薬剤も使用しない場合について検討する多数の研究が行われています。[2] [1]研究結果から、胸腺グロブリンの単独使用によって副作用のリスクが最小限に抑えられ、移植患者の長期転帰が改善されることが示されています。[1]
チモグロブリンは、造血幹細胞移植（HSCT）を受ける患者における移植片対宿主病（GVHD）の予防にも有効な薬剤です。GVHDは、移植片内の免疫細胞が宿主細胞を攻撃し、組織損傷を引き起こす疾患です。HSCTの成功を阻む大きな要因と考えられています。[1]チモグロブリンのT細胞除去作用は、GVHDの予防に有効であることが証明されています。
複数の研究によると、高齢者、再移植を受ける患者、術後のステロイドやCNIの使用を最小限に抑えることが推奨される患者など、移植後の合併症を発症するリスクが高い患者の場合、胸腺グロブリンは他の導入剤と比較して好ましいとされています。[2]
参考文献
- ^ abcdefgh Gaber, A. Osama; Monaco, Anthony P.; Russell, James A.; Lebranchu, Yvon; Mohty, Mohamad (2012-09-17). 「ウサギ抗胸腺細胞グロブリン（Thymoglobulin®）」. Drugs . 70 (6): 691– 732. doi :10.2165/11315940-000000000-00000. ISSN 0012-6667. PMID 20394456.
- ^ abcde Mourad, Georges; Morelon, Emmanuel; Noël, Christian; Glotz, Denis; Lebranchu, Yvon (2012-09-01). 「腎移植におけるチモグロブリン誘導の役割：最新情報」. Clinical Transplantation . 26 (5): E450 – E464 . doi :10.1111/ctr.12021. ISSN 1399-0012. PMID 23061755.
- ^ Hardinger, Karen L.; Brennan, Daniel C.; Klein, Christina L. (2013-07-01). 「腎移植における導入療法の選択」. Transplant International . 26 (7): 662– 672. doi :10.1111/tri.12043. ISSN 1432-2277. PMID 23279211.
