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| 臨床データ | |
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| 商号 | セラクリン |
投与経路 | オーラル |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| タンパク質結合 | 95% |
| 代謝 | 肝臓 |
| 消失半減期 | 6時間 |
| 排泄 | 腎臓と胆道 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| PubChem CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニイ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムブル |
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| CompToxダッシュボード （EPA） |
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| ECHA 情報カード | 100.049.825 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 13 H 8 Cl 2 O 4 S |
| モル質量 | 331.16 g·mol −1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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チエニル酸（INNおよびBAN）またはチクリナフェン（USAN）は、尿酸値（尿酸排泄亢進）を低下させる作用を有するループ利尿薬です[1] [2] 。以前は高血圧症の治療薬として販売されていました。1979年5月2日にFDA（米国食品医薬品局）に承認されましたが、米国における症例報告でチクリナフェンの使用と肝炎との関連が示唆された後、1982年に承認が取り下げられました[3]。
スミスクライン社の幹部は、FDAの承認取得にあたり毒性に関するデータを隠蔽したとして刑事告発されました。同社は、副作用報告義務違反14件と偽装医薬品販売20件について有罪を認めました。[4]
チエニリン酸は、薬物代謝に関与するシトクロムP450酵素において自殺基質として作用することが判明した。しかし、これらの酵素による代謝反応は、チエニリン酸を求電子性の高いチオフェン スルホキシドに変換した。これはマイケル反応を促進し、酵素活性部位のチオール基のアルキル化をもたらした。チオフェンスルホキシドから水が失われることでチオフェン環が修復され、チエニリン酸が酵素と共有結合し、酵素を不可逆的に阻害した。[5]
さらに、この薬を服用した後に肝不全を起こした患者の血清には、この薬を水酸化して共有結合を行うことができるCYP2C9を認識する抗体が含まれていました。[6]
上記の説明は仮説です。CYP2C9を不活性化する反応中間体がチオフェンスルホキシドなのかチオフェンエポキシドなのかは、15年経った今でも未だに分かっていません。タンパク質上の標的も不明です（複数存在する可能性があります）。しかしながら、チエニル酸はCYP2C9の優れたメカニズム阻害剤であり、化学量論的に不活性化すると考えられます。プロテオミクスの進歩によって、いつか答えが得られるかもしれません。
最近の研究では、チエニリン酸の一次代謝物（5-OHチエニリン酸）は、これまで仮説されていたようにチオフェン-S-オキシド中間体から誘導されるものではないことが示唆されています。この中間体はチオフェンエポキシド中間体から誘導されることが判明しており、この反応性中間体がCYP2C9への共有結合およびメカニズムに基づく不活性化の原因である可能性が高いと考えられます。[7]
参考文献
- ^ Schlatter E, Greger R, Weidtke C (1983年3月). 「ウサギ腎ヘンレ係蹄皮質厚上行脚における能動塩分輸送に対する「高天井」利尿薬の効果。化学構造と阻害効力の相関」. Pflügers Archiv . 396 (3): 210–7 . doi :10.1007/bf00587857. PMID 6844125. S2CID 34773678.
- ^ Steele TH (1979). 「チクリナフェンの尿酸排泄促進作用のメカニズム」. Nephron . 23 (Suppl 1): 33–7 . doi :10.1159/000181665. PMID 471151.
- ^ Manier JW, Chang WW, Kirchner JP, Beltaos E (1982年6月). 「尿酸排泄促進利尿薬チクリナフェンに伴う肝毒性」. The American Journal of Gastroenterology . 77 (6): 401–4 . PMID 7091125.
- ^ 米国対スミスクライン・ベックマン他 {BLR 286} バイオテクノロジー法レポート 1984年9-10月、3(9-10): 206-214。
- ^ López-Garcia MP, Dansette PM, Mansuy D (1994年1月). 「チオフェン誘導体を用いたシトクロムP-450の新規メカニズム阻害剤：酵母発現ヒト肝シトクロムP-450 2C9のチエニリン酸による不活性化」.生化学. 33 (1): 166– 75. doi :10.1021/bi00167a022. PMID 8286335.
- ^ Beaune P, Dansette PM, Mansuy D, Kiffel L, Finck M, Amar C, 他 (1987年1月). 「薬剤誘発性肝炎に現れるヒト抗小胞体自己抗体は、薬剤を水酸化するヒト肝臓シトクロムP-450を標的としている」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 84 (2): 551–5 . Bibcode :1987PNAS...84..551B. doi : 10.1073/pnas.84.2.551 . PMC 304247. PMID 3540968 .
- ^ Rademacher PM, Woods CM, Huang Q, Szklarz GD, Nelson SD (2012年4月). 「シトクロムP450 2C9による2つのチオフェン含有位置異性体の反応性代謝物への差別的酸化」. Chemical Research in Toxicology . 25 (4): 895– 903. doi :10.1021/tx200519d. PMC 3339269. PMID 22329513 .
