トカイニド

トカイニド
臨床データ
販売名	トノカード
その他の名称	トカインアミド
AHFS / Drugs.com	Micromedex 詳細な消費者情報
メドラインプラス	a601248
ATCコード	C01BB03 ( WHO );
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ	0.9～1（経口）
タンパク質結合	10～20％
代謝	グルクロン酸抱合（一次）
消失半減期	右9-14、左13-20
排泄	尿中30～50%（未変化体）
識別
	IUPAC名 N- (2,6-ジメチルフェニル)アラニンアミド;
CAS番号	41708-72-9 Y;
PubChem CID	38945;
IUPHAR/BPS	7309;
ドラッグバンク	DB01056 Y;
ケムスパイダー	35632 Y;
UNII	27DXO59SAN;
ケッグ	D06172 Y;
ChEBI	チェビ:9611 Y;
ChEMBL	ChEMBL1762 Y;
コンプトックスダッシュボード（EPA）	DTXSID9040766;
ECHA情報カード	100.050.441
化学的および物理的データ
化学式	C11H16N2O
モル質量	192.262 g·mol
3Dモデル ( JSmol )	インタラクティブ画像;
	スマイル O=C(Nc1c(cccc1C)C)C(N)C;
	InChI InChI=1S/C11H16N2O/c1-7-5-4-6-8(2)10(7)13-11(14)9(3)12/h4-6,9H,12H2,1-3H3,(H,13,14) Y; 凡例:BUJAGSGYPOAWEI-UHFFFAOYSA-N Y;
	（確認）

化合物

医薬品化合物

トカイニド（トノカード）はクラスIbの抗不整脈薬です。米国では販売されていません

合成

薬物動態

トカイニドはリドカイン誘導体であり、初回通過代謝が非常に少ない。2つのエナンチオマーとして存在する。R異性体はS異性体の3倍の効力を持つ。^[5]トカイニドの経口バイオアベイラビリティはほぼ100%である。^[6]血漿中半減期は通常11.5～15.5時間（13.5±2時間^[7]）である。血中において、トカイニドは10～20%がタンパク質に結合している。^[8]^[6]分布容積は2.8～3.2 L/kgである。^[8] 31～45%は尿中に未変化体として排泄される。 [8 ^]より活性の高いR異性体は、腎不全患者（腎臓がない患者）または重度の腎機能障害患者においてより速く消失する。主な代謝物はトカイニドカルバモイルエステルグルクロン酸である。^[9]

薬物相互作用

リファンピシンは、トカイニドのグルクロン酸抱合を触媒するグルクロン酸転移酵素を誘導することにより、トカイニドの主代謝物であるトカイニドカルバモイルエステルグルクロン酸への変換を促進します^[9]。リファンピシンはまた、トカイニドの排泄速度を上昇させ、経口クリアランスを低下させます^[10 ]。トカイニドはテオフィリンの血漿クリアランスを低下させます^[11]

薬物動態

経口バイオアベイラビリティは高く（ほぼ完全）、タンパク質結合率は低く（約10～20%）、かなりの量の未変化体が腎排泄される。代謝は主にグルクロン酸抱合によって進行する。報告されている血漿中半減期はおよそ9～20時間の範囲であり、エナンチオマー間の立体選択性の違いが知られている。^[12]^[13]

歴史と現状

トカインアミド（トカイニド）は、1970年代に心室性不整脈に対するリドカインの経口代替薬として登場し、難治性患者を対象とした初期の非対照試験および対照試験が実施されました。 ^[14]^[15]骨髄毒性およびその他の重篤な有害事象に関する報告が蓄積されたため、使用が減少し、最終的には一部の市場から撤退しました。米国では、トカイニド製品は2003年に販売中止となりました。^[16]^[17]

参照

参考文献

^ DE 2235745、Boyes RN、Byrnes EW、「Antiarrhythmisch Wirksame Verbindung、Verfahren zu Deren Herstellung und Deren Verwendung」、1972年発行、Astra Pharmaceutical Products Inc.に譲渡
^ GB 1461602、「一次アミノアシルアニリドの製造方法および抗不整脈薬としての使用」、1974 年発行、Astra Pharmaceutical Products Inc. に譲渡。
^ DE 2400540、Boyes RN、Duce BR、Smith EM、Byrnes EW、「Primaeraminoacylanilide, Verfahren zu Deren Herstellung und Sie Enthaltende Arzneimittel」、1974 年発行、Astra Pharmaceutical Products Inc. に譲渡。
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参考文献

Burton ME (2006).応用薬物動態学と薬力学：治療薬物モニタリングの原則. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-4431-7 OCLC 59148565

外部リンク

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[1] DE 2235745、Boyes RN、Byrnes EW、「Antiarrhythmisch Wirksame Verbindung、Verfahren zu Deren Herstellung und Deren Verwendung」、1972年発行、Astra Pharmaceutical Products Inc.に譲渡

[2] GB 1461602、「一次アミノアシルアニリドの製造方法および抗不整脈薬としての使用」、1974 年発行、Astra Pharmaceutical Products Inc. に譲渡。

[3] DE 2400540、Boyes RN、Duce BR、Smith EM、Byrnes EW、「Primaeraminoacylanilide, Verfahren zu Deren Herstellung und Sie Enthaltende Arzneimittel」、1974 年発行、Astra Pharmaceutical Products Inc. に譲渡。

[4] Byrnes EW, McMaster PD, Smith ER, Blair MR, Boyes RN, Duce BR, et al. (1979年10月). 「新規抗不整脈薬. 1. 第一級α-アミノアニリド」. Journal of Medicinal Chemistry . 22 (10): 1171– 1176. doi :10.1021/jm00196a005. PMID 513064.

[5] Tricarico D, Fakler B, Spittelmeister W, Ruppersberg JP, Stützel R, Franchini C, et al. (1991年4月). 「トカイニドおよびそのキラル類似体とヒトミオボールのナトリウムチャネルとの立体選択的相互作用」. Pflugers Archiv . 418 (3): 234– 237. doi :10.1007/BF00370521. PMID 1649990. S2CID 24456292.

[Kutalek_1985-6] Kutalek SP, Morganroth J, Horowitz LN (1985年9月). 「トカイニド：新しい経口抗不整脈薬」Annals of Internal Medicine . 103 (3): 387– 391. doi :10.7326/0003-4819-103-3-387. PMID 3927807.

[7] Winkle RA, Meffin PJ, Fitzgerald JW, Harrison DC (1976年12月). 「新規経口抗不整脈薬トカイニドの臨床効果と薬物動態」Circulation . 54 (6): 885–889 . doi : 10.1161/01.CIR.54.6.885 . PMID 791536.

[UofL-8] 「腎臓病プログラム（KDP）」ルイビル大学。2023年12月12日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年12月12日閲覧。

[Kwok_1987-9] Kwok DW (1987).ヒトにおけるトカイニドの代謝に関する研究（論文）. doi : 10.14288/1.0096967 . hdl : 2429/26428 .^{[ページが必要]}

[10] Rice TL, Patterson JH, Celestin C, Foster JR, Powell JR (1989年3月). 「ヒトにおけるトカイニドの薬物動態に対するリファンピシンの影響」. Clinical Pharmacy . 8 (3): 200– 205. PMID 2495879.

[11] Loi CM, Wei X, Parker BM, Korrapati MR, Vestal RE (1993年4月). 「トカイニドのテオフィリン代謝への影響」. British Journal of Clinical Pharmacology . 35 (4): 437– 440. doi :10.1111/j.1365-2125.1993.tb04163.x. PMC 1381557. PMID 8485025 .

[12] Roden DM, Woosley RL (1986年7月). 「薬物療法：フレカイニド」. The New England Journal of Medicine . 315 (1): 36– 41. doi :10.1056/NEJM198607033150106. PMID 3520324.

[13] Carocci A, Corbo F, Lentini G, Cavalluzzi MM, Franchini C, Catalano A (2019年2月6日). 「トカイニドとその類似体の合成と薬物動態に焦点を当てて」. Current Medicinal Chemistry . 25 (42): 5822– 5834. doi :10.2174/0929867325666180327104320. PMID 29589531.

[14] Podrid PJ, Lown B (1982年4月). 「難治性症候性心室性不整脈に対するトカイニド」. The American Journal of Cardiology . 49 (5): 1279– 1286. doi :10.1016/0002-9149(82)90056-X. PMID 6801955.

[15] Hohnloser SH, Lange HW, Raeder EA, Podrid PJ, Lown B (1986年1月). 「悪性心室頻脈に対するトカイニドの短期および長期療法」. Circulation . 73 (1): 143– 149. doi :10.1161/01.cir.73.1.143. PMID 3079677.

[16] 「トカイニド」。薬物と授乳データベース（LactMed®）。国立小児保健・人間開発研究所。2006年。PMID 30000176。

[17] Hogan E (2015). 「三叉神経痛の治療」.神経と神経損傷. pp. 81– 97. doi :10.1016/B978-0-12-802653-3.00055-5. ISBN 978-0-12-802653-3。