気管無形成症
気管無形成症
その他の名前先天性気管無形成症[ 1 ]
合併症その他の先天異常
原因未知

気管無形成症（気管閉鎖症とも呼ばれる）は、まれな先天異常[ 2 ]であり、その有病率は50,000人に1人未満[ 3 ]で、気管が発達せず、喉頭と肺胞の間の交通が阻害されます[ 1 ]。この欠陥は通常致命的ですが[ 3 ] [ 4 ]、外科的介入後に長期生存した症例が報告されています[ 4 ] [ 5 ]

この疾患は1900年にペインによって初めて報告されました。[ 6 ]現在までに、世界中で約200例が報告・発表されていると推定されています。この疾患にはいくつかのタイプが報告されており、わずかな解剖学的変異により、異なる分類体系が確立されています。[ 7 ]気管無形成症には主に3つのタイプがあり、I型、II型、III型と呼ばれています。[ 3 ]

2013年、気管無形成症[ 8 ]を持って生まれた韓国のハンナ・ウォーレンちゃんは、生後2年半を集中治療室で過ごした後、イリノイ小児病院で治療に成功しました。人工気管は、ナノファイバーメッシュを用いて組織工学で作製され、ウォーレンちゃん自身の幹細胞でコーティングされていました。[ 8 ] [ 9 ]移植は成功しましたが、ウォーレンちゃんは3ヶ月後に他の健康問題で亡くなりました。[ 10 ]

この病気は女性よりも男性に多く見られ、その比率は2:1である。[ 3 ]

兆候と症状

観察可能な疾患の徴候と症状は、子宮内での観察か出産後の観察かによって異なります。母体の症状に関する研究が不足しているため、ここでは胎児の徴候と症状のみを記載します。

子宮内

気管無形成症に関連する先天奇形の発生率。結果は合計32の個別症例研究から得られた。[ 11 ]

気管無形成症の典型的な子宮内症状は、先天性高気道閉塞症候群につながる気管の欠如、[ 12 ] [ 13 ]、肺膨張、羊水過多、心臓奇形、心臓偏位、胎児水腫である。[ 1 ] [ 12 ] [ 14 ] [ 15 ]泌尿生殖器、胃腸、筋骨格の異常などの他の先天奇形もよく見られ、報告症例の80％で発生する。[ 16 ] [ 11 ]

気管無形成症は、胎児の肺内に肺液が蓄積することで、肺の膨張を引き起こす可能性があります。この場合、超音波検査では、両側の肺が拡大し、均一なエコー輝度を示し、両側横隔膜の反転も認められます。[ 14 ]肺膨張は典型的な症状として報告されていますが、肺の低形成または完全な無形成も、症例の約26%で発生する可能性があります。[ 1 ] [ 15 ]気管無形成症の新生児において、正常な肺の発達が報告されている症例もあります。[ 16 ]

胎児の肺の異常な発達は、心血管系の異常につながります。肺の膨張は心臓の圧迫と偏位につながり、正常な成長と発達を妨げます。心臓の圧迫の程度によっては、心臓への正常な静脈還流が阻害され、胎児水腫（胎児腹水とも呼ばれる）[ 14 ]と呼ばれる状態を引き起こし、発育中の胎児に浮腫が生じます。胎児水腫は、子宮内で超音波検査によって観察できます。

羊水過多症は、肺で生成された液体が羊水中に混じって胃に流れ込むため、気管食道瘻を呈する胎児に発生します。[ 17 ]

出生時

記録されている気管無形成症の症例の半数以上は早産につながり[ 15 ] [ 16 ]、報告されている症例のほぼすべてにおいて、乳児は出生後まもなく酸素不足のために死亡しています。気管無形成症の新生児は、出生後に聞こえる泣き声がなく、呼吸不全、呼吸窮迫、チアノーゼを伴う先天性上気道閉塞症候群の特徴的な症状を呈します[ 16 ] [ 17 ]。輪状軟骨の下には気管が触知できません。

原因

気管無形成症の正確な原因は未だ不明です。この疾患の先天的な発生を説明するために、様々な発生学的理論が提唱されています。

発生学的原因

病気の異なるサブタイプ間の相対的な類似性は、発達が妨げられる共通の段階があることを示唆しています。

正常な胚発生では、妊娠4週目に気管が前腸から分化する。前腸から腹側に突出した呼吸憩室が出現する。最終的に、気管食道隆起部は融合して隔壁を形成する。その後、喉頭気管は前腸から完全に分離する。[ 18 ]気管支の末端に2つの主気管支芽が形成され、それが伸長して気管を形成する。芽はさらに分岐して気管支、肺、肺胞組織を形成する。呼吸器の発達は食道の発達と密接に関連している。[ 18 ]両器官は分子間相互作用を介して互いの成長を制御している。

気管無形成症では、一次気管支芽の発達が遅れることで、喉頭気管の成長が一時的に停止し、気管の正常な発達が妨げられます。[ 3 ]原始前腸から肺芽が発達できないことで、気管食道奇形が生じます。[ 19 ]芽の発達は食道の伸長後に起こるため、2つの臓器の成長に分離が生じます。この分離により、芽は気管を形成せずに直接肺を形成し、気管無形成症を引き起こします。[ 20 ]この奇形の程度によって、さまざまな種類の気管無形成症が発生します。

遺伝的決定因子

気管無形成症の発症を裏付ける明確な遺伝子パターンや核型は確立されていない。本疾患の発症に影響を与えると想定されている遺伝子は、いずれも肺、気管、食道の先天性発達に関連する。これらは、 BMP-4、BMPR1AおよびBMPR1B、Gli2およびGli3、ソニックヘッジホッグ、NK2ホメオボックス1である。[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]気管無形成症は、これらの遺伝子のいくつかの変異によって引き起こされる可能性が高い。[ 12 ]

BMP-4は 、胚の初期発生において重要なシグナル伝達分子である。前腸内胚葉およびその周囲の中胚葉におけるBMP-4ヌル変異は、気管閉鎖および肺の未発達を引き起こす。[ 21 ] Bmpファミリーは、肺芽の形成部位を制限するとともに、Sox2の抑制を介して細胞増殖を誘導する。[ 22 ]

Gli2とGli3のヌル変異も肺、気管、食道の発達の遅延を引き起こすことがわかった。[ 22 ]この2つのシグナル伝達分子は、食道、気管、肺の増殖と分化を制御するソニックヘッジホッグシグナル伝達の媒介に関与している。[ 23 ]

マウスでは、NK2ホメオボックス1のヌル変異により気管が著しく短縮し、気管食道瘻を介して食道と繋がる。NK2ホメオボックス1遺伝子座のホモ変異を持つ胚では、気管食道隆起が癒合せず、隔壁を形成できない。[ 24 ]

診断

この疾患の診断は、観察可能な徴候と症状、そして妊娠の段階に基づいて行われます。気管無形成症の診断には、子宮内早期診断と出生後診断の2つの方法があります。気管無形成症には、認識可能な臨床パターンが関連しています。

最も一般的には、この病気の子宮内診断には、レントゲン検査と超音波検査が必要となります。

出生時には、特徴的な徴候や症状の観察を通して臨床的に診断が疑われる。気管挿管が不可能な場合は、気管無形成症が疑われる。診断の確定は、出生時の内視鏡的喉頭鏡検査と食道鏡検査の結果に基づいて行われる。[ 15 ] 疾患の分類と重症度を判断するには、X線検査が必要である。必要に応じて、 CTスキャンでより詳細な情報を得ることができる。[ 15 ]

分類

気管無形成症は解剖学的サブタイプに分類されます。様々な分類法がありますが、1962年にフロイドらが提唱した、一般的に受け入れられている分類法では、I型、II型、III型の3つの解剖学的サブタイプが区別されています。[ 7 ]

タイプI

I型は、気管無形成症ではなく、気管閉鎖症と呼ばれます。気管は近位部で欠損していますが、遠位部の正常な部分が短く残っています。気管食道瘻によって、原気管の遠位部と食道が繋がっています。この疾患の症例の13%がI型であると推定されています。[ 2 ]

タイプII

II型気管無形成症は最も一般的な病型であり、症例の60%に発症すると推定されています。[ 2 ] II型は気管が完全に欠損していることが特徴です。気管支は正常で、気管分岐部で癒合します。ほとんどの場合、食道と気管分岐部は瘻孔によって繋がっています。

タイプIII

III型気管無形成症では、気管が完全に欠損し、気管支は食道から直接発生し、気管分岐部で合流することなく独立して発達します。気管が完全に欠損しているため、この症例では気管食道瘻は形成されません。全症例の27%がIII型と推定されています。[ 2 ]

その他の分類

1979年、ファロは7種類の気管無形成症（AG）を説明した。[ 25 ]この分類システムは、喉頭や肺などの周囲臓器を含めた、病気のより詳細な説明を網羅している点で、フロイドの初期の提唱とは異なる。このより詳細な分類システムの重要性は、喉頭などの周囲臓器の存在により、従来定義された気管無形成症の観察された症状が変化する可能性があるという点である。例えば、喉頭のある新生児は出生時にかすかな泣き声を発するかもしれないが、気管と喉頭の完全な無形成症の新生児は泣き声を発しない。これらの異なる解剖学的サブタイプを認識することで、病気のより包括的な診断とより良い管理が可能になる。

ファロ型 A は完全な肺無形成症で、呼吸器官がまったく存在しません。型 B はフロイドの III 型に相当し、気管が完全に無形成で、気管支が結合していません。ファロ C 型は気管が完全に無形成で、正常な気管支が気管分岐部で融合しています。気管食道瘻が存在し、気管分岐部と食道がつながっています。ファロ型 D では、喉頭が遠位気管につながっており、気管食道瘻が気管分岐部と食道がつながっています。ファロ型 E はフロイドの I 型に相当し、遠位気管が存在し、瘻孔を介して食道につながっています。ファロ型 F は、気管の近位部が欠如していますが、遠位気管は正常に存在しています。この場合、気管は食道に接続されていません。ファロ型Gでは、気管の一部が欠損しており、部分的気管無形成症と定義されます。

管理

気管無形成症の患者では、新生児の比較的一時的な生存を可能にするために外科的矯正が必要となる。[ 26 ]気管挿管はほとんどの場合不可能であることが証明されている。ほとんどの場合、手術が成功しない場合、重度の窒息により新生児は平均して生後2日で死亡する。[ 11 ]これまでに報告された最長生存期間は6年である。[ 27 ]

参照

イリノイ小児病院ハンナ・ウォーレンの移植手術

参考文献

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