トリクロカルバン

トリクロカルバン
名前
推奨IUPAC名
N -(4-クロロフェニル)-N ′ -(3,4-ジクロロフェニル)尿素
その他の名前
トリクロロカルバニリド、TCC、ソルバクター、ビビライド
識別子
3Dモデル（JSmol）
チェビ
チェムブル
ケムスパイダー
ECHA 情報カード100.002.659
ユニイ
  • InChI=1S/C13H9Cl3N2O/c14-8-1-3-9(4-2-8)17-13(19)18-10-5-6-11(15)12(16)7-10/h1-7H,(H2,17,18,19) チェックはい
    キー: ICUTUKXCWQYESQ-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  • InChI=1/C13H9Cl3N2O/c14-8-1-3-9(4-2-8)17-13(19)18-10-5-6-11(15)12(16)7-10/h1-7H,(H2,17,18,19)
    キー: ICUTUKXCWQYESQ-UHFFFAOYAL
  • Clc2ccc(NC(=O)Nc1ccc(Cl)cc1)cc2Cl
プロパティ
C 13 H 9 Cl 3 N 2 O
モル質量315.58  g·mol −1
密度1.53 g/cm 3
融点254～256℃（489～493°F、527～529K）
危険
NFPA 704（ファイアダイヤモンド）
NFPA 704 4色ダイヤモンドHealth 0: Exposure under fire conditions would offer no hazard beyond that of ordinary combustible material. E.g. sodium chlorideFlammability 1: Must be pre-heated before ignition can occur. Flash point over 93 °C (200 °F). E.g. canola oilInstability 0: Normally stable, even under fire exposure conditions, and is not reactive with water. E.g. liquid nitrogenSpecial hazards (white): no code
0
1
0
引火点> 150 °C (302 °F; 423 K)
致死量または濃度（LD、LC）：
LD 50（中間投与量）
>5000 mg/kg（経口、マウス）[ 1 ] 2100 mg/kg（腹腔内、マウス）[ 1 ]
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
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トリクロカルバン（ TCCと略されることもある）は、かつては石鹸やローションなどのパーソナルケア製品によく使用されていた抗菌化学物質ですが、現在では段階的に廃止されています。元々は医療分野向けに開発されました。[ 2 ]作用機序は不明ですが、TCCは黄色ブドウ球菌などの細菌の増殖を抑制することで感染症と戦う効果があります。[ 3 ]抗菌耐性を引き起こす可能性や、生物および環境の健康への影響について理解を深めるための研究が進められています。[ 4 ]

使用法

トリクロカルバンは1960年代から抗菌・抗真菌化合物として使用されてきました。 [ 5 ]石鹸、ローション、デオドラント、歯磨き粉、プラスチックなどのパーソナルケア製品に抗菌剤としてよく使用されていました。[ 6 ] 2005年時点で、米国で販売された抗菌固形石鹸の約80％にトリクロカルバンが含まれていました。[ 5 ] 2011年には、米国の消費者はトリクロカルバンとトリクロサンを含む製品に年間約10億ドルを費やしていました。[ 7 ]

2013年12月、米国食品医薬品局（FDA）は、すべての企業に対し、トリクロカルバンが消費者に無害であることを1年以内に証明することを義務付けました。ジョンソン・エンド・ジョンソン、プロクター・アンド・ギャンブル、コルゲート・パーモリーブ、エイボンなどの企業は、健康への懸念から抗菌成分の段階的な廃止を開始しました。[ 8 ]

2016年までに石鹸におけるトリクロカルバンの使用は40%に減少し、同年9月、FDAはトリクロカルバン、トリクロサン、その他17種類の一般的な抗菌化学物質が安全であること、または普通の石鹸と水よりも効果的であることが証明されていないとして、2017年9月までに使用を禁止した。[ 9 ]

化学構造と性質

トリクロカルバン（3-(4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)尿素）は、水に不溶性の白色粉末です。トリクロカルバンは2つの塩素化フェニル環を有し、構造的には殺虫剤（ジウロンなど）や一部の医薬品によく含まれるカルバニリド化合物に類似しています。環構造の塩素化は、疎水性、環境中での残留性、生体の脂肪組織への生体蓄積と関連付けられることがよくあります。このため、塩素は残留性有機汚染物質の一般的な成分でもあります。[ 10 ]トリクロカルバンは強力な酸化剤や強塩基と相溶性がなく、反応すると爆発、毒性、ガス、熱などの安全上の懸念が生じる可能性があります。

トリクロカルバンの合成

トリクロカルバンの生産には、イソシアネートとアミンなどの求核剤との反応を利用して尿素を形成する2つの商業的なルートがあります。[ 11 ]

  1. 4-クロロフェニルイソシアネートは3,4-ジクロロアニリンと反応する
  2. 3,4-ジクロロフェニルイソシアネートは4-クロロアニリンと反応する

トリクロカルバンのUSPモノグラフ案における純度規定は​​97.0% w/w以上である。商業生産品の純度は98% w/w以上である。[ 12 ]

作用機序

細菌

トリクロカルバンは主にグラム陽性細菌（厚いペプチドグリカン壁を持つ細菌）に対して活性を示す。トリクロカルバンの正確な作用機序は不明であるが、細菌の増殖を抑制する静菌作用があることが示されている。[ 13 ]

人間

トリクロカルバンが細菌の場合と同様、ヒトの健康に及ぼす具体的な作用機序は不明である。一般的に、試験管内試験（in vitro）では、トリクロカルバンはアンドロゲン、エストロゲン、コルチゾールなどの他のステロイドホルモンの遺伝子発現を促進する。この化合物は、エストロゲン受容体とアンドロゲン受容体の活性を調節する補因子またはコアクチベーターと同様に作用すると仮説が立てられている。[ 14 ] [ 15 ]実験では、トリクロカルバンは生体内および試験管内の両方で恒常的アンドロスタン受容体とエストロゲン受容体アルファを活性化し、正常な生理学的恒常性を変化させる可能性があることが示されている。これらの受容体の活性化は遺伝子発現を増幅し、そうすることで、トリクロカルバンがヒトの健康に影響を及ぼすメカニズムの基盤となっている可能性がある。しかし、トリクロカルバンが性ステロイドホルモンの活性を受容体に結合することによって増加するのか、受容体コアクチベーターに結合して感作することによって増加するのかを判断するには、さらなる調査が必要である。[ 16 ] [ 17 ]

抗菌作用

トリクロカルバンは、初期の細菌性皮膚・粘膜感染症だけでなく、重複感染のリスクがある感染症の治療にも作用します。試験管内試験では、トリクロカルバンはブドウ球菌、連鎖球菌、腸球菌の様々な菌株に対して有効であることが確認されています。非常に低濃度でも抗菌剤として有効であることも示されています。トリクロカルバンの最小発育阻止濃度は、これらの様々な菌株に対して0.5～8 mg/Lの範囲であることが分かっています。[ 18 ]トリクロカルバンは、黄色ブドウ球菌などのグラム陽性細菌に対してのみ、確実に殺菌効果を発揮します。これは、トリクロカルバンの抗菌作用のメカニズムが細菌細胞壁の不安定化によるものであることを示唆しています。[ 5 ]

抵抗

魚類、藻類、ヒトなどの生物が低濃度のトリクロカルバンなどの抗菌化学物質に曝露されると、弱い微生物は死滅し、より強い耐性菌株が増殖します。微生物は遺伝子を共有しているため、耐性菌株の増加は、弱い微生物がこれらの耐性遺伝子を獲得する確率を高めます。その結果、薬剤耐性微生物の新たなコロニーが形成されます。[ 19 ]

耐性微生物は抗菌薬に曝露されると、耐性を付与する遺伝子の発現を増加させます。細菌の抗生物質耐性リスクは、廃水ミクロコズムにおけるtetQ遺伝子の発現量を定量的にモニタリングすることで研究されてきました。tetQは環境中で最も一般的な耐性遺伝子であり、リボソーム保護タンパク質をコードするため、その発現量は微生物集団における耐性量と相関しています。トリクロカルバンの添加は、このtetQ遺伝子の発現を増加させることが示されました。[ 19 ]

テトラサイクリン、トリクロサン、トリクロカルバンなどの複数の抗菌剤を同時に実験系に添加した場合、細菌におけるTetQ遺伝子の発現が著しく増加することも明らかになった。これらの化合物を組み合わせると、耐性遺伝子の共選択（または複数の薬剤による自然選択）が生じる状況が作り出され、耐性に影響を与える。微生物群集の複雑な性質と水環境中に存在する多数の抗生物質は、しばしばこの種の動的選択イベントと、自然界に存在する細菌に見られる多重耐性パターンにつながる。[ 19 ]

環境の運命

トリクロカルバンの製造時には、4-クロロアニリンや3,4-ジクロロアニリンなど、139種類の有毒で発がん性のある副産物が放出されます。トリクロカルバンが化学的、物理的、生物学的に作用すると、さらに多くの発がん物質が放出される可能性があります。[ 20 ]トリクロカルバンが個人用製品に残留する期間は比較的短いです。廃棄後、トリクロカルバンは排水溝に流され、市の下水処理場に送られ、そこで約97～98%が水から除去されます。

これらの処理施設からの排水と陸上への汚泥投棄は、トリクロカルバンへの環境曝露の主な経路である。研究によると、トリクロカルバンとトリクロサンは、廃水処理中に完全に除去されなかったために、下水処理水と汚泥（バイオソリッド）で検出されている。[ 21 ]疎水性であるため、廃水中のかなりの量が汚泥に分配され、濃度は mg/kg レベルになる。廃水から最初にトリクロカルバンをうまく捕捉した後、下水汚泥中に再び環境に流入するトリクロカルバンの量は、127,000 ± 194,000 kg/年である。これは、米国における総消費量の 4.8 – 48.2% に相当する。土壌から抗菌剤を吸収することが示されている作物には、大麦、メドウフェスク、ニンジン、インゲン豆などがある。[ 20 ]研究によると、相当量のトリクロカルバン（227,000～454,000kg/年）が下水処理場を通過し、表層水の藻類にダメージを与える可能性があることが示されている。[ 20 ]

環境問題

廃水

トリクロカルバンは廃水中に高濃度で検出される可能性があります。2011年時点では、検出頻度と濃度の両面で、最も多く検出される有機廃水化合物の上位10位にランクされています。トリクロカルバンの検出濃度は過去5年間で上昇傾向にあり、現在ではトリクロサンよりも頻繁に検出されています。[ 6 ]

野生生物の毒性

トリクロカルバンはハザード比が1を超えており、毒性により生物に悪影響を与える可能性があることを示しています。[ 6 ]トリクロカルバンは水生環境で高濃度で存在するため、水生生物への毒性が懸念されています。具体的には、トリクロカルバンは両生類、魚類、無脊椎動物、水生植物に有毒であることが示されており、大西洋イルカの体内で微量のトリクロカルバンが検出されています。[ 6 ] [ 22 ]トリクロカルバンは、曝露した野生生物の発生プロセスと内分泌プロセスに重要なホルモンを阻害する可能性があります。神経系と生殖系は、この化合物との接触により特に影響を受けます。トリクロカルバンは野生生物の行動にも影響を与える可能性があります。[ 22 ]例えば、トリクロサンとトリクロカルバンは、藻類、甲殻類、魚類の増殖を抑制および殺す効果が微生物の100～1,000倍も優れています。トリクロカルバンとトリクロサンは、藻類、水生クロミミズ、魚類、イルカなど、複数の生物で観察されています。[ 20 ]

生体蓄積

トリクロカルバンは多くの生物に蓄積する可能性があります。ミミズはこの化学物質を体内に蓄積することが知られており、食料源としての生態学的役割から、食物連鎖を通じてトリクロカルバンを上位に運ぶ可能性があります。 [ 23 ]土壌中に生息する微生物種もトリクロカルバンを蓄積します。しかし、これらの微生物の健康がトリクロカルバンの存在によって影響を受けることは確認されていません。[ 24 ]トリクロカルバンは藻類と成体のカタツムリの両方に急速に蓄積されます。[ 25 ]さらに、トリクロカルバンはトリクロサンよりも水生生物に蓄積しやすいです。[ 26 ]

トリクロカルバンを含む水で処理した植物では、生物蓄積が起こります。しかし、ヒトの許容一日摂取量の0.5%未満が野菜の摂取によって占められると推定されています。したがって、植物の可食部におけるトリクロカルバンの濃度は、ヒトにとって無視できる曝露経路です。

トリクロカルバンが植物に蓄積する可能性は、廃水からトリクロカルバンを除去することを目的とした湿地の造成に利用されてきた。これらの人工湿地は、トリクロカルバンやトリクロサンなどのPPCPを家庭排水から除去するための費用対効果の高い処理オプションと考えられている。これらの化合物は湿地植物の根に濃縮される傾向がある。この方法に関連する潜在的な生態学的リスクは、湿地植物の根系の減少、栄養吸収の低下、競争力の低下、そして根こそぎにされる可能性の増加である。これらのリスクのため、トリクロカルバンを含む廃水への湿地生態系の長期曝露が廃水汚染の主要な解決策となるかどうかは、依然として議論の的となっている。[ 27 ]

健康上の懸念

パーソナルケア

ある研究では、微量のトリクロカルバンを含む石鹸を使用した後、トリクロカルバンが人体内にどのように残留するかを調査しました。被験者の尿サンプルを分析したところ、トリクロカルバンがグルクロン酸抱合を受けた後、その酸化代謝物はトリクロカルバン自体よりも排泄されにくいことが示されました。この同じ研究では、ラットにトリクロカルバンの局所投与を行い、尿および血漿濃度を分析することで、トリクロカルバンが人体内に残留することを実証しました。[ 28 ]

内分泌疾患

トリクロカルバンは、試験管内において、アリール炭化水素、エストロゲン、およびアンドロゲン受容体 を介して弱い反応を引き起こす。これは生体内ではまだ確認されていない。[ 29 ]試験管内において、ジヒドロテストステロン依存性のアンドロゲン受容体応答性遺伝子発現の活性化は、トリクロカルバンによって最大130%増強される。[ 30 ]トリクロカルバンは、試験管内において、可溶性エポキシド加水分解酵素（sEH）の強力な阻害剤でもある。[ 28 ] さらに、トリクロカルバンはテストステロンおよびその他のアンドロゲンの生物活性を増幅する。この活性の増大は、生殖の健康に悪影響を及ぼす可能性がある。[ 7 ] [ 23 ]ラットに対するトリクロカルバンの研究では、標本の前立腺のサイズが増大したことが示された。[ 31 ]性ホルモンの増幅は、乳がんおよび前立腺がんの増殖を促進する可能性がある。

トリクロカルバンの致死毒性は低い（LD 50 >5000 mg/kg）。皮膚吸収率も低い。[ 32 ]しかし、低用量の反復曝露は、時間の経過とともに内分泌かく乱を引き起こす可能性がある。

安全性

トリクロカルバンの流出は、人、生態系、環境のトリクロカルバンへの曝露のリスクを高める可能性がある。粉塵となったトリクロカルバンも含め、流出物を直ちに除去し、拘束することが強く求められる。[ 31 ] トリクロカルバンはアレルギー反応以外では健康への直接的な悪影響はほとんどないか全くないが、トリクロカルバンへの曝露を防ぐことが推奨される。トリクロカルバンは毛穴から体内に入るため、手袋の着用、適切な手洗い、全体的な適切な衛生管理によって、皮膚への曝露と刺激のリスクを軽減できる。高濃度のトリクロカルバン粉塵は肺に残留し、肺や呼吸器の機能を阻害する可能性がある。既往症のある呼吸器疾患のある人にとって、トリクロカルバンは呼吸器疾患の重症度を悪化させるため、予防措置として適切な保護が推奨される。トリクロカルバンに曝露した場合は、その部位を水で洗い流すか、呼吸経路をきれいにすることが推奨される。[ 31 ] 人や環境への悪影響に加えて、固体のトリクロカルバンは火災の危険性もある。特に粉塵として燃焼しやすい。他の酸化剤との混入によっても燃焼を引き起こす可能性がある。[ 31 ]

ポリシー

食品医薬品局（FDA）は1970年代にトリクロカルバンとトリクロサンの安全性の検討を開始しましたが、抗菌剤の代替品を見つけることが困難だったため、最終的な方針、つまり「医薬品モノグラフ」は策定されませんでした。 [ 20 ] 2010年に天然資源保護協議会（NRDC）が起こした法的措置により、FDAはトリクロカルバンとトリクロサンの検討を余儀なくされました。 [ 20 ]米国環境保護庁（ EPA）は、トリクロカルバンとトリクロサンに対する規制管理を行っています。[ 20 ]

2016年9月2日、アメリカ食品医薬品局は、2017年末までにすべての抗菌石鹸製品からトリクロサンとトリクロカルバンを除去しなければならないと発表しました。[ 9 ] [ 33 ]トリクロカルバンは、 FDAによってすでに禁止されているトリクロサンやヘキサクロロフェン と、その使用法や健康への悪影響が似ています。 [ 20 ]

現在の研究

科学者たちは、環境、ヒト、そして野生生物への毒性を最小限に抑えながら、その効果を維持する、より持続可能な抗菌剤を模索しています。これは、生体蓄積性が低く、既存の廃水処理施設で迅速かつクリーンに生分解されることを意味します。また、耐性の可能性が低い、あるいは全くないことも望ましいです。[ 20 ]これらの次世代化学物質は、広範囲の微生物や病原体に作用すると同時に、非標的種への毒性と生体蓄積性を最小限に抑えることを目指します。

これらの化合物の合成は、労働災害のない再生可能な資源を見つけることで改善される可能性があります。[ 20 ]持続可能な化学物質生産の研究は、グリーン医薬品の開発に役立っています。同じ原理は、改良された抗菌剤の開発にも応用できる可能性があります。[ 20 ]この分野の発展は、人々と環境の両方に利益をもたらすでしょう。[ 20 ]

参照

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