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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 21 H 20 N 2 O 5 |
| モル質量 | 380.400 g·mol −1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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 北 はい （これは何ですか？） | |
バレスプラジブは分泌型ホスホリパーゼA2（sPLA2）のIIa、V、Xアイソフォームの阻害剤である。 [1] [2] [3]この分子は、炎症のアラキドン酸経路の第一段階を阻害することで抗炎症剤として作用する。[4] 2006年から2012年にかけて、バレスプラジブは、急性冠症候群や急性胸部症候群を含むいくつかの炎症性疾患の潜在的な治療薬として、アンセラ・ファーマシューティカルズ社によって積極的に研究されていた。[5] [6]この試験は、効果が不十分であったため2012年3月に中止された。[7]選択的sPLA2阻害剤であるバレスプラジブ（発色アッセイでのIC50値0.009μM、モル分率7.3X10-6）[8]はVISTA-16ランダム化臨床試験（clinicaltrials.gov 識別子: NCT01130246）で研究され、その結果は2014年に発表されました。[8]この設定でのバレスプラジブによるsPLA2阻害は潜在的に有害であると考えられ、したがって急性冠症候群による有害な心血管転帰を軽減するための有用な戦略ではありませんでした。2016年以降、科学的研究は、さまざまな種類のin vitroおよびin vivoモデルを用いて、バレスプラジブをヘビ毒阻害剤として使用することに焦点を当ててきました[9] [10] [11] [12] [13]。バレスプラジブはヘビ毒PLA2に対する顕著な阻害作用を示し、ヘビ咬傷治療における第一選択薬候補となる可能性があります。2019年、米国食品医薬品局（FDA）は、ヘビ咬傷治療の可能性を理由に、バレスプラジブに希少疾病用医薬品の指定を付与しました。
歴史
バレスプラジブメチルは、もともとイーライリリー社と塩野義製薬株式会社が共同で開発し、2006年にアンセラ・ファーマシューティカルズ社に買収されました。[14]
第II相試験では、選択的なsPLA2阻害、統計的に有意な抗炎症反応、およびLDLコレステロール値の低下が実証されました。[15]冠動脈疾患患者を対象に実施された他の2つの第II相試験では、sPLA2およびLDLコレステロール値、ならびにC反応性タンパク質（CRP）およびその他の炎症性バイオマーカーの有意な低下が認められました。[16] [17] [18]バレスプラジブメチルは、コレステロールを低下させるスタチン療法と併用した場合、LDLおよび炎症性バイオマーカー値をさらに低下させることも示されています。[19]
2010年には、ACS患者を対象としたバレスプラジブメチルの短期投与の安全性と有効性を評価する第III相試験VISTA-16が開始されました。[20]この試験は、有効性が不十分であったため、2012年3月に中止されました。[21] 2013年11月18日、VISTA-16試験において、心筋梗塞および心血管疾患による死亡、心筋梗塞、脳卒中の複合エンドポイントの過剰発現が報告されました。[8]
ヘビ毒の解毒剤としての有効性に関する最初の報告は2016年になされた。[13]経口バイオアベイラビリティのため、ヘビ咬傷の現場での第一選択治療薬として考えられており、最終的な医療処置を行う前に適用できる可能性がある。[22]
経口バレスプラジブ
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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | A-002 |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | オーラル |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| PubChem CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニイ |
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| CompToxダッシュボード （EPA） |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 22 H 22 N 2 O 5 |
| モル質量 | 394.427 g·mol −1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 北はい （これは何ですか？） | |
バレスプラジブメチル（別名A-002、旧称 LY333013 および S-3013）は、急性冠症候群（ACS）の治療薬として、かつてアンセラ・ファーマシューティカルズ社が開発中であった分泌ホスホリパーゼ A2 （sPLA2）阻害剤である。 [23]バレスプラジブメチルは、分子バレスプラジブの経口利用可能なプロドラッグである。 [24] 2006年から2012年にかけて、バレスプラジブメチルは、急性冠症候群を含むいくつかの炎症性疾患の潜在的な治療薬として、アンセラ・ファーマシューティカルズ社によって積極的に調査されていた。[25] [26] 2012年3月、アンセラ社は、独立したデータ安全性監視委員会の勧告により、バレスプラジブのさらなる調査を中止した。[25]バレスプラジブとバレスプラジブメチルはヘビ毒の中和に有効な分子として特徴付けられており[27]、実験的評価が行われている。[28]
静脈内バレスプラジブ
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| 臨床データ | |
|---|---|
| その他の名前 | A-001 |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | IV |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| PubChem CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニイ |
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| ケッグ |
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| チェムブル |
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| CompToxダッシュボード （EPA） |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 21 H 19 N 2 Na O 5 |
| モル質量 | 402.382 g·mol −1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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バレスプラジブナトリウム（別名A-001、旧称LY315920およびS-5920）は、静脈内投与用に設計されたバレスプラジブのナトリウム塩である。[29]アンセラ・ファーマシューティカルズ社は、鎌状赤血球症患者の死亡原因の第一位である急性胸部症候群（ACS）の予防を目的とした抗炎症性sPLA2阻害剤として評価中であった。[5]
鎌状赤血球症患者では、ACS発作前および発作中に血清sPLA2値の上昇が観察されている。このようなsPLA2値の著しい上昇は、鎌状赤血球症患者の定常状態や血管閉塞性危機時、あるいは肺炎などの呼吸器疾患の患者では観察されない。[30] [31]輸血などによる血清sPLA2値の低下はACSの発症リスクを低下させることから、sPLA2がACSの発症に重要な役割を果たしていることが示唆される。[32]
アンセラ・ファーマシューティカルズは2006年にリリーと塩野義製薬からバレスプラジブナトリウムを買収した。[5] 2007年に米国食品医薬品局（FDA）は、鎌状赤血球症の患者の治療薬としてバレスプラジブナトリウムを希少疾病用医薬品として指定したが、後にこの指定は取り消された。 [33] 2009年にアンセラ・ファーマシューティカルズはACSのリスクがある鎌状赤血球症の被験者を対象にバレスプラジブナトリウムの第II相試験を完了した。 [34]
ヘビ毒に対する抑制効果
ヘビ咬傷は局所組織損傷を引き起こし、浮腫、出血、筋壊死、臓器不全を含む全身毒性反応を引き起こす可能性がある。ヘビ毒毒性の抑制に関する初期の報告では、バレスプラジブとその経口生体利用性プロドラッグであるメチルバレスプラジブ（LY333013）が、6大陸の28種類のsvPLA2に対して強力な阻害効果を示した。[13]バレスプラジブ投与は、 in vitroおよびin vivoの両方でヘビ毒PLA2に対して有意な阻害効果を発揮した。動物モデルにおいて、D. acuts、A. halys、N. atra、およびB. multicinctusによって引き起こされた出血と筋壊死は、バレスプラジブによって有意に改善された。さらに、腓腹筋の浮腫も軽減された。[12] sPLA2阻害剤LY315920（バレスプラジブナトリウム）とその経口バイオアベイラブルプロドラッグLY333013（バレスプラジブメチル）は、豚の動物モデルにおけるM. fulviusによる実験的中毒後の致死を予防するのに非常に効果的であった。[10]
ヘビ毒の一部が酵素であることを考慮して、ヘビに噛まれた直後に安全に投与できる低分子量の酵素阻害剤の探索により、科学者の注目が再びバレスプラジブに集まりました。構造グループ I (シュードデキシン) と II (クロトキシン B とミオトキシン I) の 3 つの単離された PLA2 毒素 (世界中のさまざまな地域に生息する医学的に重要なヘビから採取) の酵素活性と毒性活性を中和するバレスプラジブの能力が評価されました。得られた結果では、バレスプラジブが構造グループ I (シュードデキシン) と II (ミオトキシン I とクロトキシン B) の両方の精製された PLA2 の in vitro 細胞毒性および in vivo 筋毒性活性を中和できることが示されましたが、さらに詳細な分析が必要です。[11]バレスプラジブはヘビ毒 PLA2 様タンパク質 (MjTX-II) の非酵素的筋毒性活性も効果的に阻害しました。バレスプラジブとMjTX-II毒素の共結晶化により、この化合物がタンパク質の疎水性チャネルに結合することが明らかになった。この相互作用は脂肪酸の結合を阻害し、毒素のアロステリック活性化を阻害する。これにより、毒素は細胞膜を破壊する能力を失う。 [9]
2019年、米国食品医薬品局（FDA）は、希少疾病用医薬品としての承認は受けていないものの、蛇咬傷の治療薬としての可能性を理由に、バレスプラジブを希少疾病用医薬品に指定した。[35]
機構
プロドラッグ活性化
バレスプラジブメチルはバレスプラジブとは対照的に経口投与可能であり、消化管から吸収された後、速やかにエステル 加水分解されて活性分子であるバレスプラジブとなる。[36]
sPLA2阻害
心血管疾患患者ではsPLA2値の上昇が観察されており、血管炎症を促進することで急性および慢性疾患の症状発現につながる可能性があります。血漿sPLA2値は、最近ACSを発症した患者だけでなく、安定した冠動脈疾患の患者においても冠動脈イベントを予測することができます。[37] [38]
さらに、sPLA2はリポタンパク質、特に低密度リポタンパク質（LDL）とその受容体をリモデリングします。これらは体内からコレステロールを除去する役割を担っています。このリモデリングは、動脈壁へのLDLとコレステロールの沈着の増加につながる可能性があります。慢性血管炎症と相まって、これらの沈着は動脈硬化を引き起こします。[39]
バレスプラジブはsPLA2のIIA、V、Xアイソフォームを阻害して炎症を軽減し、脂質レベルを低下・調整し、炎症の指標であるC反応性タンパク質（CRP）とインターロイキン-6（IL-6）のレベルを低下させます。[23] [16]
ヘビ毒の解毒作用
sPLA2はヘビ毒にも存在し、その毒性に関与していることが示唆されています。ヘビ咬傷による罹患率と死亡率に関与し、細胞溶解、止血阻害、酸素輸送の低下、さらには麻痺につながる筋毒性や神経毒性を引き起こします。[27]
バレスプラジブメチルはバレスプラジブと同様に、ヘビ毒のsPLA2阻害剤であることが判明した。バレスプラジブメチルはバレスプラジブよりも効力が低かった。どちらも6大陸に由来する様々なヘビ毒に対して広範囲の活性を示した。[13]両剤はげっ歯類を神経毒性および止血毒性から保護し、毒に侵された動物の生存率を向上した。[10] [28]
バレスプラジブは、in vitroおよびin vivoにおいて、ヘビ毒PLA2様タンパク質（MjTX-II）の非酵素的筋毒性活性を効果的に阻害した。バレスプラジブとMjTX-II毒素（PDBコード：6PWH [40] ）の共結晶化により、バレスプラジブがタンパク質の疎水性チャネルに結合することが明らかになった。これにより脂肪酸の結合が阻害され、毒素のアロステリック活性化が阻害され、細胞膜破壊能が損なわれる。 [41]
参考文献
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外部リンク
- Anthera.comのVarespladibメチル
- Anthera.comのVarespladib sodium
- バレスプラジブメチルの第III相試験（ClinicalTrials.gov）
- バレスプラジブナトリウムの第II相試験（ClinicalTrials.gov）
