ベプデゲストラント

ベプデゲストラント
臨床データ
その他の名前ARV-471
法的地位
法的地位
  • 調査中
識別子
  • (3 S )-3-[6-[4-[[1-[4-[(1 R ,2 S )-6-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]フェニル]ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-1 H -イソインドール-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
CAS番号
PubChem CID
ケムスパイダー
ユニイ
チェムブル
化学および物理データ
式C 45 H 49 N 5 O 4
モル質量723.918  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • C1CC2=C(C=CC(=C2)O)[C@H]([C@H]1C3=CC=CC=C3)C4=CC=C(C=C4)N5CCC(CC5)CN6CCN(CC6)C7=CC8=C(C=C7)C(=O)N(C8)[C@H]9CCC(=O)NC9=O
  • InChI=1S/C45H49N5O4/c51-37-12-15-39-33(27-37)8-13-38(31-4-2-1-3-5-31)43(39)32-6-9-35(10-7-32)48-20-18-30(19-21-48)28-47-22-24-49(25-23-47)36-11- 14-40-34(26-36)29-50(45(40)54)41-16-17-42(52)46-44(41)53/h1-7,9-12,14-15,26-27,30,38,41,43,51H,8,13,16-25,28-29H2,(H,46,52,53)/t38-,41+,43+/m1/s1
  • キー:TZZDVPMABRWKIZ-XMOGEVODSA-N

ベプデゲストラント（開発コード名ARV-471 ）は、エストロゲン受容体を標的としたタンパク質分解を目的とした、経口タンパク質分解標的キメラ（PROTAC）化合物です。エストロゲン受容体陽性HER2陰性（ER+/HER2-）乳がんの治療薬として、アルビナス社とファイザー社によって開発されています。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

作用機序

ベプデゲストラントは、ユビキチン-プロテアソーム系をリクルートしてエストロゲン受容体を標的とし、分解するPROTACとして設計されています。 [ 4 ]この化合物は、E3ユビキチンリガーゼ結合部位とエストロゲン受容体結合ドメインの両方を含み、これらのタンパク質を近接させてユビキチン化を誘発し、続いてERタンパク質のプロテアソーム分解を促進することを目的としています。[ 5 ] 実験室研究では、ベプデゲストラントはER陽性乳がん細胞株でER分解を示し、DC50値は約1-2 nMと報告されています。[ 6 ]

臨床開発

第I/II相試験

ベプデゲストラントは、ER+/HER2-乳がん患者を対象に、単剤療法および他剤との併用療法として早期臨床試験で評価されています。ヒト初回投与の第I/II相試験では、ベプデゲストラント単剤療法は忍容性が良好で、既治療患者において臨床活性を示しました。[ 7 ]

第III相VERITAC-2試験

第III相VERITAC-2試験（NCT05654623）は、ER+/HER2-進行乳がん患者を対象に、ベプデゲストラントとフルベストラントを比較する無作為化非盲検試験である。 [ 8 ]この試験には、CDK4/6阻害剤と内分泌療法による治療を受けたことがある624人の患者が26カ国の施設で登録された。[ 9 ]

2025年3月、VERITAC-2試験の結果が発表されました。同社の発表によると、この試験はESR1変異患者集団において主要評価項目を達成し、フルベストラントと比較して無増悪生存期間の改善を示しました。[ 9 ]しかし、この試験は全体の治療意図集団においては統計的有意差を達成しませんでした。[ 10 ]詳細な結果は、2025年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会で発表されました。[ 11 ]

前臨床研究

前臨床研究では、ベプデゲストラントはフルベストラントと比較して生体内でのER分解がより顕著に見られ、腫瘍増殖抑制（TGI）の改善と相関していた。 [ 12 ]この化合物は単剤療法として高い有効性を示し、前臨床ER+乳がんモデルにおいてCDK4/6阻害剤またはPI3K / mTOR経路阻害剤との併用により相乗効果を示した。 [ 12 ]

規制状況

米国食品医薬品局（FDA）は、2024年2月にER+/HER2-転移性乳がんの成人患者の治療のための単剤療法として、ベプデゲストラントにファストトラック指定を与えた。 [ 13 ] [ 14 ]

VERITAC-2試験の会社報告結果を受けて、アルビナスは、以前の治療後に病状が進行したESR1変異ER+/HER2-進行性または転移性乳がん患者を対象に、ベプデゲストラントの新薬申請（NDA）を2025年6月にFDAに提出したと発表した。[ 15 ]

参照

参考文献

  1. ^岩田 秀雄; 内藤 雄一; 服部 正之; 吉村 明; 米森 健; 相澤 正治; 他 (2023年11月). 「58P エストロゲン受容体（ER）陽性／ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）陰性進行乳がんの日本人患者におけるベプデゲストラントの安全性および薬物動態（PK）：日本人第I相試験の結果」Annals of Oncology . 34 : S1488– S1489. doi : 10.1016/j.annonc.2023.10.193 . S2CID  265657144 .
  2. ^ Iwata, H.; Hamilton, EP; Ma, CX; De Laurentiis, M.; Hurvitz, SA; Wander, SA; et al. (2023年11月). 「エストロゲン受容体（ER）陽性／ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）陰性進行乳がんにおけるベプデゲストラントを評価する73TiP Global第III相試験：VERITAC-2試験およびVERITAC-3試験」 Annals of Oncology . 34 : S1493. doi : 10.1016/j.annonc.2023.10.207 . S2CID 265654990 . 
  3. ^ 「アルビナスとファイザー、がん治療薬『プロタック』に関する提携を再検討 | BioPharma Dive」 www.biopharmadive.com . 2025年9月17日閲覧。
  4. ^ 「エストロゲン受容体」 .アルビナス。2025 年9 月 17 日に取得。
  5. ^ Sakamoto, Kathryn M.; Kim, Kwon B.; Kumagai, Ayumu; Mercurio, Frank; Crews, Craig M.; Deshaies, Raymond J. (2022年1月18日). 「PROTAC標的タンパク質分解酵素：過去は序章に過ぎない」 . Nature Reviews Drug Discovery . 21 (3): 181– 200. doi : 10.1038/s41573-021-00371-6 . PMC 8765495. PMID 35046570 .  
  6. ^ “ベプデゲストラント (ARV-471) PROTAC ER 分解剤” .メドケムエクスプレス。2025 年9 月 17 日に取得。
  7. ^ハミルトン、エリカ P.;ママ、シンシア。デ・ラウレンティス、ミケリーノ。岩田博次；サラ・A・ハーヴィッツ。ワンダー、セス・A.他。 （2024年）。「VERITAC-2: ER+/HER2 進行乳がんにおける、PROTAC ER 分解剤であるベプデゲストラントとフルベストラントの第 III 相試験」。Future Oncology (ロンドン、イギリス)。20 (32): 2447–2455。土井: 10.1080/14796694.2024.2377530。ISSN 1744-8301。PMC 11524203。PMID 39072356。   
  8. ^ 「エストロゲン受容体陽性、HER2陰性進行乳がん患者を対象とした、ベプデゲストラント（ARV-471）とフルベストラントの有効性と安全性を比較する試験（VERITAC-2）」 ClinicalTrials.gov 、 2025年6月30日。 2025年9月17日閲覧。
  9. ^ a b「ArvinasとPfizer、第3相VERITAC-2臨床試験の良好なトップライン結果を発表」 Arvinas . 2025年9月17日閲覧。
  10. ^ 「VERITAC-2試験で、ベプデゲストラントがESR1変異乳がんの生存率を大幅に改善することが示された」 Applied Clinical Trials Online、2025年3月24日。 2025年9月17日閲覧。
  11. ^ 「Arvinas社、VERITAC-2試験の結果が2025年ASCO年次総会の最新口頭発表に選ばれたと発表」Arvinas、2025年4月23日。2025年9月17日閲覧。
  12. ^ a b Gough, Sheryl M.; Flanagan, John J.; Teh, Jimmy (2024年8月15日). 「経口エストロゲン受容体PROTACベプデゲストラント（ARV-471）は、前臨床ER+乳がんモデルにおいて、単剤療法およびCDK4/6またはPI3K/mTOR経路阻害剤との併用療法において高い有効性を示す」 . Clinical Cancer Research . 30 (16): 3549– 3562. doi : 10.1158/1078-0432.CCR- 23-3465 . PMC 11325148. PMID 38819400 .  
  13. ^ 「FDA、ER+/HER2–転移性乳がんに対するベプデゲストラントにファストトラック承認を付与」 Oncology Live、2024年2月6日。 2025年9月17日閲覧。
  14. ^ 「ベプデゲストラント、ER+/HER2-乳がんに対するFDAファストトラック指定を取得」『Targeted Oncology』 2024年2月6日。 2025年9月17日閲覧。
  15. ^ 「Arvinas社、ESR1変異ER+/HER2-進行性または転移性乳がん患者を対象としたベプデゲストラントの新薬申請を米国FDAに提出」 (プレスリリース). Arvinas. 2025年6月24日. 2025年9月17日閲覧。
「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Vepdegestrant&oldid=1331578722」から取得