ビベグロン
薬

医薬品化合物
ビベグロン
臨床データ
商号ゲムテサ、オブゲムサ
その他の名前KRP-114V、MK-4618、RVT-901、URO-901
AHFS / Drugs.comモノグラフ
ライセンスデータ

投与経路		経口摂取
薬物クラスβ3アドレナリン受容体作動薬
ATCコード
法的地位
法的地位
  • 米国： ℞のみ[1]
  • EU：処方箋のみ[2] [3]
薬物動態データ
タンパク質結合49.6～51.3%は血漿タンパク質に結合している[4]
代謝主に酸化とグルクロン酸抱合[4]
消失半減期60～70時間[4]
排泄糞便59%（うち54%は未変化の親薬物）、尿20%（うち19%は未変化の親薬物）[1]
識別子
  • (6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン-2-イル]メチル]フェニル]-4-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボキサミド
CAS番号
  • 1190389-15-1
PubChem CID
  • 44472635
ドラッグバンク
  • DB14895
ケムスパイダー
  • 28528047
ユニイ
  • M5TSE03W5U
ケッグ
  • D10433
チェビ
  • チェビ:142418
チェムブル
  • ChEMBL2107826
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID40152299
ECHA 情報カード100.210.547
化学および物理データ
式C 26 H 28 N 4 O 3
モル質量444.535  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
  • O=C(Nc1ccc(C[C@@H]2CC[C@H]([C@H](O)c3ccccc3)N2)cc1)[C@@H]1CCc2nccc(=O)n21
  • InChI=1S/C26H28N4O3/c31-24-14-15-27-23-13-12-22(30(23)24)26(33)29-19-8-6-17(7-9-19)16-20-10-11-21(28-20)25(32)18-4-2-1-3-5-18/h1-9,14-15,20-22,25,28,32H,10-13,16H2,(H,29,33)/t20-,21+,22-,25+/m0/s1
  • キー:DJXRIQMCROIRCZ-XOEOCAAJSA-N

ビベグロンは、ジェムテサというブランド名で販売されており、過活動膀胱の治療薬です。[1] [5] [6]ビベグロンは選択的β3アドレナリン受容体作動薬です。[1]

最も一般的な副作用は、頭痛、尿路感染症、風邪、下痢、吐き気、上気道感染症などです。[5]

ビベグロンは、メルク社[7]の科学者によって最初に発見され、その後、杏林製薬株式会社、キッセイ薬品工業株式会社、およびウロバント・サイエンシズによって日本で開発されました。[8]日本では2018年9月に[8] 、米国では2020年12月に[1] [5] [6]、欧州連合では2024年6月に[2]、英国では2024年7月に[ 9]、医療用として承認されました。

有効性

ビベグロン75mgを1日1回服用すると、排尿回数、尿意切迫感、切迫性尿失禁が有意に減少し、1回あたりの排尿量が増加した。[10]

医療用途

ビベグロンは、成人における切迫性尿失禁、尿意切迫感、頻尿の症状を伴う過活動膀胱の治療に適応があります。 [1] [5] [6]

安全性

一般的に、ビベグロンなどのβ3アドレナリン受容体作動薬の導入は、抗コリン薬関連の副作用を最小限に抑えることで、過活動膀胱（OAB）の管理を改善してきました。[11] β3アドレナリン作動薬の単剤療法は、高齢患者、抗コリン薬の負担が大きい患者、および複数の併存疾患を有する高齢者に適しています。[12]歩行血圧モニタリング研究では、ビベグロンによる治療は血圧や心拍数に臨床的に有意な影響を与えないことが示されました。また、ビベグロンによる治療は、患者が報告した生活の質の改善にも関連していました。ビベグロンは一般的に効果的で安全であり、忍容性も良好であるため、OAB患者にとって貴重な治療選択肢となります。[13]

副作用

ビベグロンの最も一般的な副作用は、口渇、便秘、頭痛、鼻咽頭炎、下痢、吐き気、気管支炎、尿路感染症、上気道感染症です。尿閉が起こった場合は、患者は薬剤の使用を中止する必要があります。妊婦における本剤のリスク評価はまだ行われていません。[1]

相互作用

ビベグロンは、他の過活動膀胱（OAB）治療薬とは対照的に、選択性が非常に高く、望ましくない副作用の発現率が低い。ビベグロンは生体内でCYP3A4の基質となることが確認されているが、シトクロムP450酵素を誘導または阻害することはないため、薬物間相互作用（DDI）を引き起こす可能性は低い。この点で、ビベグロンは、 CYP2D6を阻害するか、肝臓でCYP3A4、CYP2D6、およびCYP2C9を誘導することで、様々な薬物間相互作用を引き起こすことが知られていた以前の過活動膀胱治療薬ミラベグロンとは異なる。[ 14] [4] [15] [16] [17] [18]

ビベグロン単独（単剤療法）はOABとUUIに良い効果をもたらしますが、他の薬剤との併用はさらなる効果をもたらす可能性があります。抗ムスカリン薬を用いた研究では、アカゲザルモデルを用いてより多くのDDIが調査されました。ビベグロンとトルテロジンの用量併用は膀胱容量の増加を示し、低用量での両薬剤の効果は互いに増強し、相乗効果として知られています。ダリフェナシンをビベグロンに追加すると、高用量で使用した場合にのみ、より大きな膀胱弛緩がもたらされました。[19]さらに、イミダフェナシンとの併用は、単剤療法と比較して膀胱容量と排尿量の増加を示しています。 [19]おそらく、最も普及している治療法は、β3アドレナリン作動薬と非選択的M2 / M3拮抗薬の併用です。[4]

臨床試験では、ビベグロンと併用した場合、ジゴキシン血中濃度の上昇以外に、有意な薬物間相互作用は示されていません。ジゴキシンの最大濃度および全身曝露量（Cmaxおよび曲線下面積（AUC））は、ジゴキシンとの併用により増加します。[20] [1]ジゴキシンとの併用がほとんどまたは全くないことに加え、ビベグロンは血液脳関門を通過しないため、認知障害を誘発しないという安全性も備えています。[4]さらに、ビベグロンは食事の有無にかかわらず服用でき、血漿中濃度には影響しません。[1] [20]

薬理学

作用機序

ビベグロンはβ3アドレナリン受容体に対する選択的作動薬です。これらの受容体は腎臓、尿路、膀胱組織に局在しています。[21] β3受容体は結合すると構造変化を起こします。これはGタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼの活性化を誘導し、環状アデノシン一リン酸（cAMP）の生成を促進します。このカスケードの結果、細胞内cAMP濃度が上昇し、cAMP依存性プロテインキナーゼAの活性化が引き起こされ、細胞質内のCa2+濃度が低下します。その後、キナーゼはミオシン鎖をリン酸化することで筋収縮を阻害します。[4]

ビベグロンの最終的な効果は膀胱の筋弛緩です。この筋弛緩により、膀胱容量が増加し、過活動膀胱の症状が緩和されます。[18]

薬物動態学

ビベグロンの2つの主要な代謝経路は、酸化とグルクロン酸抱合です。2つの酸化代謝物と3つのグルクロン酸抱合代謝物が生成されます。これらの代謝物の正確な構造はまだ研究されていません。[4]試験管内試験では、CYP3A4がビベグロンの代謝を担う酵素であり、酸化代謝を促進します。最終的には、未修飾の薬物の大部分が糞便および尿を通して排泄されます。[1]

歴史

β3アドレナリン受容体（β3AR）は1980年代後半に発見され[21]、当初はβ3AR作動薬が肥満や糖尿病の治療薬として研究されていました。[22]多くの化合物が臨床試験で試験されましたが、これらの分野で十分な効果は示されませんでした。[22]

2013年に完了した第IIb相国際試験では、1395人の患者（89.7%が女性、63.3%が未治療）を対象に、ビベグロンの投与により日常排尿回数と切迫性尿失禁のエピソードが有意に減少したことが示されました。[23] [14]

2019年に完了した506名を対象とした国際第III相試験では、ビベグロンを2週間毎日投与した結果、統計的に有意な有効性が示されました。ビベグロン投与群の副作用発現率は、プラセボ投与群と同等でした。[24]

ビベグロンは、いくつかの臨床試験でOAB患者を対象に評価されました。Empowerと呼ばれる大規模な実薬対照試験では、この疾患およびUUIの治療にこの薬が有益な効果があることが示されました。[1] [4]さまざまな臨床試験の主要評価項目では、全体的な有効性の向上が示されました。これらの結果では、尿意切迫感の軽減、排尿回数の減少、および1回あたりの平均排尿量の増加が認められました。[1]また、ビベグロンをより長期間（52週間）投与した場合、症状の改善が認められ、長期間使用しても効果的かつ安全であると結論付けられています。[18]重症患者では、最初は効果がなかったのに、用量を増やすと、同様の有益な効果が見られました。[25] 夜間頻尿の軽減など、患者の生活の質が向上します。[18]

社会と文化

ビベグロンは、杏林製薬株式会社、キッセイ薬品工業株式会社、およびウロバント・サイエンシズによって日本で開発されました。[8]日本では2018年9月に[8]、米国では2020年12月に医療用として承認されました。 [1] [5] [6]

2024年4月、欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、過活動膀胱（OAB）症候群の成人の対症療法を目的とした医薬品オブジェムサの販売承認を推奨する肯定的な意見を採択しました。[2] [26]この医薬品の申請者はピエール・ファーブル・メディカメントです。[2]ビベグロンは2024年6月に欧州連合（EU）で医療用として承認されました。 [2]

名前

ビベグロンは国際的な一般名である。[27]

獣医学的用途

妊娠ラットに器官形成期にビベグロンを非常に高用量で経口投与したところ、300 mg/kg/日までの用量で胚・胎児発育毒性は認められませんでした。ウサギでも同様のデータが認められました。授乳中のラットでは、100 mg/kg/日を超える用量で母体毒性が認められました。臨床試験では、ビベグロンは毒性がなく、安全で、患者に対する忍容性も良好であることが示されています。[1]

参考文献

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