フォラトキシンとビスコトキシン

フォラトキシンは、小さな植物毒素（5 kD MW）の亜科であるチオニンファミリーに属するペプチド毒素のグループです。 [1]フォラトキシンは、アメリカ原産のヤドリギとして知られるフォラデンドロン（祝祭シーズンの装飾によく使われる植物）の葉と枝に含まれるタンパク質です。ヤドリギの実にはフォラトキシンが含まれていないため、ヤドリギの他の部分に比べて毒性が低くなっています。ヤドリギは半寄生植物として知られているため、その毒性は宿主となる木に依存します。宿主となる木は、ヤドリギがフォラトキシンを合成するために必要な固定無機窒素化合物を提供します。[2]

ビスコトキシンは、ヨーロッパヤドリギ（Viscum album ）の葉と茎から生成される、類似の植物チオニンです。[3]また、無関係の毒性レクチンであるビスクミンも含まれています。このタンパク質は、リシンと同様のメカニズムでリボソームrRNAに作用し、タンパク質合成を恒久的に不活性化します。このため、ヨーロッパヤドリギ（Viscum album）の毒性は、北米産ヤドリギ（Viscum album）にはこの種の毒素は含まれていないようですが、北米産ヤドリギ（Viscum album）の毒性は、このビスコトキシンの作用によって著しく高くなっています。[4] [5]

歴史

フォラトキシンの歴史は、神話、伝説、そして魔法のような物語で満ち溢れています。ヤドリギは半寄生植物で、オークを宿主とすることがあります。ガリア人やドルイド僧といった歴史上の人々にとって、オークは神聖なものでした。そのため、ビスコトキシンを含むヤドリギは万能薬であると信じられていました。これらの物語は長年語り継がれ、アメリカ大陸に広まりました。アメリカに移住したヨーロッパ人入植者たちは、アメリカのヤドリギ（フォラデンドロン）をより毒性の強いヨーロッパのヤドリギ（Viscum album）と間違えました。このことから、ビスコトキシンが持つ神秘的な過去は、フォラトキシンにも共通していると言えるでしょう。[6] [7]

構造と反応性

フォラトキシンのフォールディングモチーフと全体的なトポロジーは、クランビンと同一である。フォラトキシンタンパク質は、二本鎖βシートとC末端コイル領域に垂直な2つの反平行両親媒性ヘリックスに折り畳まれる。タンパク質の全体的構成は、ギリシャ文字のガンマに似ている。[8]フォラトキシンは3つのジスルフィド結合を含む。[1]フォラトキシンは、膜活性タンパク質に典型的な様々な特徴を示す。コンパクトで、多くの塩基性アミノ酸残基を含み、弱極性の平面を1つ有する。[9]

フォラトキシンは複数の凝集状態を持つと考えられ、単量体、二量体、または二量体の二量体からなる四量体として存在する。凝集状態は、無機リン酸またはリン脂質の存在に依存する。凝集体は疎水性二量体と親水性二量体であり、分子間相互作用によって結合している。親水性二量体の架橋は無機リン酸イオンが存在する場合にのみ可能であり、格子形成には無機リン酸イオンの存在が不可欠である。この無機リン酸イオンは、単量体の正に帯電した塩基性アミノ酸を中和することで毒素の安定性を高め、より多くのファンデルワールス相互作用の可能性を生み出す。[8]

フォラトキシンは両親媒性分子であり、これは膜結合タンパク質によく見られる特徴です。[10]フォラトキシンは、負に帯電したリン脂質と結合できる正の膜結合部位を有しています。このリン脂質結合部位は、αヘリックスとβシートの間に位置しています。リン酸基はLys-1付近の結合ポケットに収まり、グリセロール部分と結合したリン脂質の両端はランダムコイル領域（残基36～44）へと移動します。[8]

利用可能なフォーム

> P. tomentosum フォラトキシン A
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> P. tomentosum フォラトキシン B
 KSCCPTTTARNIYNTCRFGGGSRPICAKLSGCKIISGTKCDSGWDH 
> P. tomentosum フォラトキシン C
 KSCCPTTTARNIYNTCRFGGGSRPICAKLSGCKIISGTKCDSGWTH 
> P. tomentosum フォラトキシン D
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> P. tomentosum フォラトキシン E
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> P. tomentosum フォラトキシン F
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[11]

フォラトキシンには6つの形態が知られています。そのうち5つは46アミノ酸長で、フォラトキシンDのみが41アミノ酸長です。これら6つの形態の違いは、主にタンパク質のランダムコイル領域（残基36-44/41）に集中しています。フォラトキシンFでは、フェニルアラニン18番とグリシン19番がロイシンとアラニンに変異しています。フェニルアラニンとロイシンはどちらも疎水性ですが、フェニルアラニンは大きく芳香族で鎖状構造を好むのに対し、ロイシンは中程度の大きさでらせん状構造を好みます。グリシンとアラニンはどちらも小さなアミノ酸ですが、グリシンは回転構造を好むのに対し、アラニンはらせん状構造を好みます。また、グリシンは非常に柔軟で中間的な構造であるのに対し、アラニンは疎水性です。フォラトキシンがクランビンと全く同じように折り畳まれると仮定すると[8]、 残基7-19はαヘリックス内にあります。[12]この変異により、フォラトキシンFのヘリックスは他のフォラトキシン形態のヘリックスよりも安定します。 フォラトキシンのさまざまな形態の2つ目の違いは、2番目のαヘリックスコード領域にあるVal-25/Ile-25です。[12]バリンおよびイソロイシンは両方ともβ分岐であるため、βシートがそれらの好ましい二次構造です。 これらのアミノ酸は両方とも疎水性でもあるため、この変異はタンパク質の折り畳みと安定性にほとんど影響を与えないと考えられています。 アミノ酸構成の最後の差異はAsn-45/Asp-45/Thr-45です。 この変異は特定の二次タンパク質構造をコードする領域ではありません。[12]アスパラギンおよびアスパラギン酸はともに親水性ですが、スレオニンは中間の親水性です。アスパラギンとアスパラギン酸はどちらもスレオニンよりも大きく、アスパラギンとアスパラギン酸はどちらもターン鎖を好みますが、スレオニンはβ鎖を好みます。アスパラギン酸とアスパラギンは形式電荷を持ちます。ただし、この電荷はアスパラギン酸では負、アスパラギンでは正です。

合成

フォラトキシンは未だ実験室で合成されていません。しかし、フォラデンドロンから抽出することは可能です。フォラトキシンは、この植物の葉と果実に最も多く含まれています。クロマトグラフィー、または酸抽出後にアミドで精製することで単離できます。[13]

代謝

フォラトキシンの作用機序に関する情報は多くありません。しかしながら、フォラトキシンはリン脂質に対して高い親和性を持ち[8]、細胞膜を破壊することが知られています。このタンパク質は既に毒性を発現しており、フォラデンドロンで合成された状態のままであるため、代謝活性は示されません。

有効性と副作用

フォラトキシンは、投与量に応じて様々な影響を及ぼします。症状は非常に軽度なものから重度、さらには死に至る場合もあります。[要出典]軽度の症状としては、下痢、腹痛、吐き気、かすみ目などがあります。[14]

より重篤な症状としては、反射性徐脈（心拍数の増加による心拍出量の減少に起因する血圧低下）、心筋に対する陰性変力作用（筋収縮力を弱める）、そして高用量摂取による皮膚および骨格筋の血管狭窄などがあります。[15] [16] しかし、平均的な健康な成人は、この植物の毒素の一部には症状を示さずに耐えることができます。しかし、小さな子供や動物にとってはより危険で、致命的となる可能性があります。

フォラトキシンは溶血性で、リン脂質と相互作用することで細胞の漏出と細胞溶解を引き起こします。[8]これは癌治療の研究に使用されています。フォラトキシンは癌細胞を溶解し、死滅させます。化学療法や放射線療法にも効果があると言われていますが、このテーマに関する研究はほとんど行われていません。一部の国では、ヤドリギの葉からお茶を淹れて違法な中絶を行うためにも使用されています。[17]

毒性

フォラトキシンは、アメリカヤドリギ（ Phoradendron leucarpum ）に含まれる毒素です。フォラトキシン中毒に至った事例のほとんどは、クリスマスシーズン中のヤドリギの誤飲によるもので、子供がベリー類を誤って摂取したことが原因とされています。アメリカヤドリギへの偶発的な曝露に関するデータは限られています。[18]

ある研究では、ヤドリギに曝露した1,754人の症状が示されています[6] 。重篤な症状を呈した症例はなく、中等度の症状を呈した症例はごくわずかでした。軽微な影響（患者にとって最小限の不快感を伴う症状）を呈した症例も少数ありました。ヤドリギに曝露した人の大多数は無症状でした。この研究で調査されたすべての症例において、死亡例はなく、また罹患を伴わない転帰もありませんでした。

別の研究[19] によると、アメリカヤドリギに曝露した92例のうち、14例に症状が見られ、そのうち11例はフォラトキシン曝露に関連していた。症状には、胃腸障害6例、軽度の眠気2例、眼刺激1例、運動失調1例（21ヶ月）、発作1例（13ヶ月）が含まれていた。摂取したヤドリギの量は、実または葉1個から、実または葉20個以上、葉5枚以上まで様々であった。アメリカヤドリギは、吐き気、嘔吐、腹部痙攣、下痢とも関連付けられているが、これらの症状の発現は非常にまれである。データは限られているものの、アメリカヤドリギは多くの人が考えるほど有毒ではない。患者の大多数は症状を示さなかった。[6] [13]

効果生体内

研究により、フォラトキシンがカエル骨格筋の膜を脱分極させることが明らかになっています。フォラトキシンは静止膜コンダクタンスを増加させますが、このコンダクタンスは外部カルシウムイオンに敏感です。この関係は、膜レベルでのCa 2+と毒素分子の相互作用を示唆しています。毒素の脱分極作用のCa 2+依存性は、フォラトキシンBが膜リン脂質層の構造的完全性を変化させる可能性があることを示唆しています。これは、フォラトキシンが膜上で界面活性剤として作用することを示唆しています。[20]

医療用途

フォラトキシンは溶血性であるため、心筋と骨格筋の細胞膜を脱分極させる可能性があります。がん細胞に対して細胞毒性があると考えられているため、ヤドリギはがんの自然療法およびホリスティック療法としてますます利用されています。[21] [22]しかし、これは全く新しいものではありません。1904年、インド陸軍医療部隊のイギリス人将校がランセット誌に送った手紙には、ヤドリギの混合物が「黒胆汁と粘液性体液を浄化する」ため、そして「体の奥深くから粗悪な体液を引き出す」ために使用されていると記されています。[23]

予防と治療

フォラトキシン摂取に対する抗血清はまだ存在しません。しかし、フォラトキシン中毒の治療にはいくつかの段階があります。まず、口の中に残っている毒素を取り除くために拭き取ることが重要です。活性炭を投与することで、体内への毒素の吸収を防ぐことができます。また、必要に応じて点滴による水分補給も可能です。高用量のフォラトキシンを摂取した場合は、消化管の除染が行われます。[6]

フォラトキシン中毒の予防は、野生のベリーや植物を食べないようにすること、野生でのハイキングやキャンプ中に食べる前に手を洗うこと、そしてクリスマスシーズンには本物の観葉植物ではなく人工の観葉植物を使用することによって行うことができます。[24]

参考文献

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