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| 臨床データ | |
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| 販売名 | ルプキニス |
| その他の名称 | VCS、ISA247、ルベニク |
| ライセンスデータ |
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投与経路 | 経口 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 識別子 | |
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| CAS Number |
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| PubChem CID |
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| ドラッグバンク |
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| ChemSpider |
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| UNII |
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| KEGG |
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| ECHAインフォカード | 100.357.472 |
| 化学および物理データ | |
| 化学式 | C 63 H 111 N 11 O 12 |
| モル質量 | 1 214.646 g·mol -1 |
| 3Dモデル ( JSmol ) |
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It was approved for medical use in the United States in January 2021,[5][6][7] and in the European Union in September 2022.[2] The U.S. Food and Drug Administration considers it to be a first-in-class medication.[8]
化学
化学的には、ボクロスポリンの原料は、カルシニューリン阻害剤として頻繁に処方されるシクロスポリンです。しかし、ボクロスポリンは、その有効性、代謝安定性、および安全性を高めるために構造改変が行われています。ボクロスポリンとシクロフィリンAは結合してヘテロ二量体複合体を形成し、サイトカイン産生およびT細胞活性化に関与するカルシウム依存性ホスファターゼであるカルシニューリンに結合して阻害します。X線結晶構造解析によると、ボクロスポリンの1番アミノ酸の側鎖修飾は、シクロフィリン-ボクロスポリン複合体がカルシニューリンの触媒サブユニットと調節サブユニットからなる表面（「ラッチ領域」）に結合する方法を変化させます。この結合の変化はカルシニューリンの強力な阻害をもたらします。ボクロスポリン代謝の主要部位もアミノ酸9に移り、そこで生成されるIM9代謝物はボクロスポリンの約8分の1の阻害力しかありませんが、薬物関連曝露全体の16.7%を占めています。対照的に、シクロスポリンは広範な代謝を受けてAM1やAM19を含む多くの代謝物を生成しますが、その産生量はIM9よりも多く、移植患者ではAM1の濃度と総曝露量はシクロスポリンよりも高いか同等であり、AM1とAM19はどちらも腎症（腎毒性）と関連付けられています。ボクロスポリンに関連する代謝物負荷が低いため、活性の低い代謝物による親薬物の競合阻害はほとんどないはずです。[9]
Medical uses
ループス腎炎は、全身性ループス腎炎の患者に発生する糸球体腎炎の一般的な形態です。ループス腎炎は一般的に患者を慢性腎不全に導くため、治療成績の改善には早期介入が重要です。全身性エリテマトーデスの罹患率と死亡率の重要な危険因子です。ループス腎炎の管理は、炎症を軽減し腎機能を維持するための免疫抑制療法で構成されます。ループス腎炎の管理に関するガイドラインは、腎臓疾患グローバルアウトカム改善会議（KDIGO）と欧州リウマチ学会/欧州腎臓学会-欧州透析移植学会（EULAR/ERA-EDTA）によって提供されています。どちらの推奨事項も、長期的な腎機能の成功の重要な指標であるタンパク尿を低下させ、完全腎不全（CRR）を達成することの必要性を治療目標として強く強調しています。[9]
ボクロスポリンによる早期介入と腎反応の併用は、ループス腎炎患者にとってより良好な臨床転帰につながると考えられています。[10]そのため、ボクロスポリンはループス腎炎の治療において、既存の免疫抑制療法と併用して使用されます。シクロホスファミドとの併用における安全性は確立されていません。[10]
ループス腎炎の治療開始1年間におけるタンパク尿の減少は長期転帰の改善と関連していることが知られているため、利用可能な臨床データは、ミコフェノール酸モフェチルおよび低用量グルココルチコステロイドとの併用によるボクロスポリンを第一選択治療として使用することを支持している。[9]
禁忌
授乳中または授乳を予定している患者は、胎児に害を及ぼす可能性があるため、この薬を服用しないでください。[1]ボクロスポリンは、ベースラインのeGFRが45 ml/分/1.73 m²以下の患者には、ベネフィットがリスクを上回らない限り推奨されません。この集団でこの薬剤を使用する場合、および肝機能障害のある患者に使用する場合は、用量を減らす必要があります。[1]患者がこの薬剤を服用している場合は、弱毒生ワクチンの使用を避けてください。[1]ボクロスポリンと他の中等度から強力なCYP3A4阻害剤との併用は避け、必要に応じてボクロスポリンの用量を減らしてください。ボクロスポリンと併用する場合は、PgP基質薬の用量を減らす必要があります。[10]
副作用
ボクロスポリンには、悪性腫瘍および重篤な感染症に関する警告枠があります。ボクロスポリンを他の免疫抑制剤と併用している患者は、悪性腫瘍および重篤な感染症を発症するリスクが高まり、入院または死亡につながる可能性があります。[1]ボクロスポリンの最も一般的な副作用は、糸球体濾過量の低下（3%以上）、高血圧、下痢、頭痛、貧血、咳、尿路感染症、上腹部痛、消化不良、脱毛症、腎機能障害、腹痛、口内炎、疲労、振戦、急性腎障害、食欲減退でした
糸球体濾過率の低下は最も頻繁に報告された副作用であり、プラセボ（100患者年あたり11.3）、ルプキニス23.7mg（100患者年あたり37.1）、ボクロスポリン39.5mg BID（100患者年あたり48.7）で報告されました。ルプキニス23.7mg BIDでは、糸球体濾過率の低下は患者の71%で最初の3ヶ月以内に発生し、そのうち78%は用量変更後に解消または改善し、そのうち64%は1ヶ月以内に解消または改善しました。糸球体濾過率の低下により、患者の14%はルプキニスの投与を永久に中止し、40%は投与中止後3ヶ月以内に解消しました。[要出典]
薬理学
ボクロスポリンはシクロスポリンA類似体であり、シクロスポリンAに類似していますが、ある領域のアミノ酸が修飾されており、カルシニューリンへの結合が可能になっています。[10] ボクロスポリンはカルシニューリンを阻害し、IL-2およびT細胞を介した免疫応答の産生を阻害します。カルシニューリン阻害の結果、ポドサイト（腎臓内の細胞）は安定化され、炎症は軽減されます。腎臓内の炎症の軽減は、さらなる腎障害を防ぎます。[10]
ループス腎炎におけるカルシニューリン阻害剤は、カルシニューリン活性に2つの異なる影響を及ぼします。T細胞に対する免疫調節効果とポドサイトの安定化です。T細胞におけるカルシニューリンの阻害は、活性化T細胞核因子（NFAT）の核への移動を阻害し、炎症性サイトカインをコードする遺伝子の転写を減少させますこれにより、リンパ球の増殖とT細胞を介した反応が減少します。カルシニューリン阻害は、足細胞におけるシナプトポジンの脱リン酸化を阻害することにより、細胞骨格の安定化機能を維持し、タンパク尿を低下させます。1mg/kgまで、ボクロスポリンは用量依存的にカルシニューリンを阻害し、最大薬物濃度に達した時点から最大カルシニューリン阻害に達する時点までの遅延時間はほとんどありません。ボクロスポリンは、非ヒト霊長類の血液を用いたin vitro試験において、リンパ球増殖、T細胞サイトカイン産生、T細胞表面抗原発現など、多くの免疫学的プロセスの強力な阻害剤であることが実証されています。同様に、ボクロスポリンはin vivoにおいて非ヒト霊長類のさまざまなT細胞活動を抑制しました。これらの非臨床研究において、ボクロスポリンはシクロスポリンよりも効果的でした。[11] [9]
薬物動態と代謝
空腹時に投与した場合、ボクロスポリンのTmaxの中央値は1.5時間である。[10] AUCは7693 ng/mLと推定され、Cmaxは955 ng/mLと推定される。[10]分布容積は約2154 Lで、赤血球内に分布する。血漿と全血間の分布は、温度と濃度の影響を受ける。[10]ボクロスポリンのタンパク質結合率は97%である。ボクロスポリンの平均末端半減期は63.6 L/hである。この薬物は主にCYP3A4肝シトクロム酵素によって代謝される。[10]薬理活性は主に親分子自体に起因し、主要な代謝物は親薬物の8倍の効力が低い。[10]重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス[CrCL] <30 mL/分）および軽度または中等度の肝機能障害のある患者では、曝露量が増加します。ループス腎炎患者を対象とした集団薬物動態解析では、ボクロスポリンは予測可能な薬物動態を示し、性別、体重、年齢、血清アルブミン、総ビリルビン、またはeGFR（> 45 mL/分/1.73 m2。eGFR ≤ 45 mL/分/1.73 m2の患者はボクロスポリンの臨床試験から除外されました）による臨床的に意味のある影響は見られませんでした。これらの共変量に基づく用量調整は必要ありません。[9]
安全性
ループス腎炎は重篤で、身体に障害を及ぼし、生命を脅かす可能性のある病気であるため、ループス腎炎の臨床試験で死亡率が見られることは驚くべきことではありませんボクロスポリンの安全性情報は、1日2回23.7 mgを投与された合計267名の患者と、さらに1日2回39.5 mgを投与された88名の患者から得られたものです。有害事象カテゴリーの大部分は、プラセボを投与された患者よりもボクロスポリンを投与された患者で多く見られました。以前のループス腎炎試験と同様でしたが、死亡率（4.9%）は低用量ボクロスポリン群の方が高くなっていました。死亡の大部分は少数の場所で発生し、これらの場所ではより多くの患者が低用量ボクロスポリンに無作為に割り付けられたことが注目されました。ボクロスポリンを用いた3件の公開済み臨床試験では、ループス腎炎患者計631名中、合計19名（3.0%）が死亡し、すべての治療期間は約1年でした。これには無作為化後から試験終了までに発生した死亡が含まれます。全体として、23.7mg BIDおよび39.5mg BIDを含むボクロスポリンのあらゆる用量を投与された患者と、プラセボを投与された患者（266人中6人、2.3%）の死亡率は同程度でした（365人中13人、3.6%）。[12] [9] [13]
投与量
薬物動態薬力学モデリングによると、最大64mgを1日2回（BID）投与した場合、ボクロスポリンの血中濃度と推定カルシニューリン阻害との間に有意な関連が認められました。健康な個人および様々な疾患（乾癬、ぶどう膜炎、腎移植）の患者を対象としたボクロスポリンの0.2～0.6mg/kg BIDの総合的な安全性試験に基づき、ループス腎炎に用いられる治療用量が選択されました。線形薬物動態プロファイルが示すように、この用量範囲では体重に基づく投与量は必要なく、副作用の頻度と重症度は用量依存的に増加しました。[11] [9]
歴史
ボクロスポリンは1990年代にアイソテクニカ社によって発見されました。[14]アイソテクニカ社は1993年に設立され、2013年にオーリニア・ファーマシューティカルズ社と合併しました。 [要出典]ホイジンガ氏は買収前後のボクロスポリンの臨床開発プログラムを主導し、ラセミ体を生成する合成法から単一のトランス異性体を生成する合成法への移行も行いました。ボクロスポリンは、米国で承認された最初のループス腎炎の経口治療薬です。[15] 2021年1月、オーリニア・ファーマシューティカルズは、食品医薬品局からルプキニスの販売承認を取得しました。[6] [5]
社会と文化
法的地位
2022年7月21日、欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、ループス腎炎の治療を目的とした医薬品「ルプキニス」の販売承認を推奨する肯定的な意見を採択しました。[2] [16]この医薬品の申請者は、大塚製薬オランダBVです。[16]ボクロスポリンは、2022年9月に欧州連合で医療用として承認されました。[2] [17]
参考文献
- ^ abcdef "Lupkynis- ボクロスポリンカプセル". DailyMed . 2022年7月30日時点のオリジナルからのアーカイブ。2021年9月13日閲覧
- ^ abcd "Lupkynis EPAR".欧州医薬品庁. 2022年7月19日. 2022年9月22日時点のオリジナルからアーカイブ。 2022年9月21日閲覧。Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
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