ヴォラネゾルセン

ヴォラネゾルセン

臨床データ
商号	ウェイリヴラ
その他の名前	ISIS 304801、ISIS-APOCIIIRx
投与経路	皮下
ATCコード	C10AX18 ( WHO )
法的地位
法的地位	英国： POM（処方箋のみ） [1] EU：処方箋のみ 一般的に：℞（処方箋のみ）
識別子
IUPAC名 すべて- P -アンボ-2'- O -(2-メトキシエチル)- P -チオアデニリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)- P -チオグアニリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオシチジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオウリジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオウリジリル-(3'→5')-2'-デオキシ-5-メチル- P -チオシチジリル-(3'→5')- P -チオチミジリル-(3'→5')- P -チオチミジリル-(3'→5')-2'-デオキシ- P -チオグアニリル-(3'→5')- P -チオチミジリル-(3'→5')-2'-デオキシ-5-メチル- P -チオシチジリル-(3'→5')-2'-デオキシ-5-メチル- P -チオシチジリル-(3'→5')-2'-デオキシ- P -チオアデニリル-(3'→5')-2'-デオキシ- P -チオグアニリル-(3'→5')-2'-デオキシ-5-メチル- P -チオシチジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオウリジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオウリジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオウリジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)- P -チオアデニリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチルウリジン[2]
CAS番号	915430-78-3 1573402-50-2 (ナ​​トリウム塩)
PubChem CID	122409770
ドラッグバンク	DB15067
ケムスパイダー	34982934
ユニイ	2O4BE0K238
ケッグ	D11648 D11650
チェムブル	ChEMBL3544994
化学および物理データ
式	C 230 H 320 N 63 O 125 P 19 S 19
モル質量	7 165 .05  g·mol ^−1
笑顔 Cc1cn(c(=O)[nH]c1=O)[C@H]2C[C@@H]([C@H](O2)COP(=O)(O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(=O)(O[C@H]4C[C@@H](O[C@@H]4COP(=O)(O[C@@H]5[C@H](O[C@H]([C@@H]5OCCOC )n6cc(c(=O)[nH]c6=O)C)COP(=O)(O[C@@H]7[C@H](O[C@H]([C@@H]7OCCOC)n8cc(c(=O)[nH]c8=O)C)COP(=O)(O[C@@H]9[C@H](O[C@H]([C@@H]9OCCOC)n1cc(c(nc1=O)N)C)COP (=O)(O[C@@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OCCOC)n1cnc2c1nc([nH]c2=O)N)COP(=O)(O[C@@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OCCOC)n1cnc2c1ncnc2N)CO)S)S)S)S)n1cc(c(nc1=O)N) C)S)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)S)OP(=O)(OC[C@@H]1[C@H](C[C@@H](O1)n1cnc2c1nc([nH]c2=O)N)OP(=O)(OC[C@@H]1[C@H](C[C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OP(=O)(OC[C @@H]1[C@H](C[C@@H](O1)n1cc(c(nc1=O)N)C)OP(=O)(OC[C@@H]1[C@H](C[C@@H](O1)n1cc(c(nc1=O)N)C)OP(=O)(OC[C@@H]1[C@H](C[C@@H](O1)n1cnc2c1ncnc2N)OP(=O)(OC [C@@H]1[C@H](C[C@@H](O1)n1cnc2c1nc([nH]c2=O)N)OP(=O)(OC[C@@H]1[C@H](C[C@@H](O1)n1cc(c(nc1=O)N)C)OP(=O)(OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH ]c1=O)C)OCCOC)OP(=O)(OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=O)(OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP (=O)(OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1ncnc2N)OCCOC)OP(=O)(OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)O)S)S)S)S)S)S)S)S)S)S
InChI InChI=1S/C230H320N63O125P19S19/c1-98-55-274(217(308)254-178(98)231)142-45-112(400-419(322,438) )361-70-124-113(46-143(381-124)275-56-99(2)179(232)255-218(275)309)401-423(326,442)367-76-130 -119(52-149(387-130)288-92-248-152-183(236)242-89-245-186(152)288)407-427(330,446)369-78-132-121(54-151(389-132)290-94-252-156-190(290)260-215(240)263-202(156)306)408-425(328,444)365-72- 125-114(47-144(382-125)276-57-100(3)180(233)256-219(276)310)406-428(331,447)372-81-134-160(171(354-38-28-344-18)206(393-134)283-64-107(10)196(300)269-226(283)317)412-432(335,451)375-84-1 37-163(173(356-40-30-346-20)208(395-137)285-66-109(12)198(302)271-228(285)319)415-435(338,454)377-86-139-165(175(358-42-32-348-22)210(397-139)287-68-111(14)200(304)273-230(287)321)416-436 (339,455)379-87-140-166(176(359-43-33-349-23)212(398-140)292-96-250-154-185(238)244-91-247-188(154)292)417-430(333,449)371-80-133-158(295)168(351-35-25-341-15)204(391-133)282-63-106(9)19 5(299)268-225(282)316)123(380-142)71-362-421(324,440)403-117-50-147(279-61-104(7)193(297)266-223(279)314)386-128(117)75-366-426(329,445)409-120-53-150(289-93-251-155-189(289)259-214(239)2 62-201(155)305)388-131(120)77-368-424(327,443)405-118-51-148(280-62-105(8)194(298)267-224(280)315)385-127(118)74-364-422(325,441)404-116-49-146(278-60-103(6)192(296)265-222(278)313)384-1 26(116)73-363-420(323,439)402-115-48-145(277-58-101(4)181(234)257-220(277)311)383-129(115)79-370-429(332,448)411-162-136(394-207(172(162)355-39-29-345-19)284-65-108(11)197(301)270-227(284 )318)83-374-434(337,453)414-164-138(396-209(174(164)357-41-31-347-21)286-67-110(13)199(303)272-229(286)320)85-376-433(336,452)413-161-135(392-205(170(161)353-37-27-343-17)281-59-102(5)18 2(235)258-221(281)312)82-378-437(340,456)418-167-141(399-213(177(167)360-44-34-350-24)293-97-253-157-191(293)261-216(241)264-203(157)307)88-373-431(334,450)410-159-122(69-294)390-211(169 [phone]-342-16)291-95-249-153-184(237)243-90-246-187(153)291/h55-68,89-97,112-151,158-177,204-213,294-295H,25-54,69-88H2,1-24H3,(H,322,438)(H,323,439)(H,324,440)(H,325,441)(H,326, 442)(H,327,443)(H,328,444)(H,329,445)(H,330,446)(H,331,447)(H,332,448)(H,333,449)(H,334,450)(H,335,451)(H,336,452)(H,337,453)(H,338,454)(H,339,455)(H,340,456)(H2,231,254,308)(H2,232,255,3 09)(H2,233,256,310)(H2,234,257,311)(H2,235,258,312)(H2,236,242,245)(H2,237,243,246)(H2,238,244,247)(H,265,296,313)(H,266,297,314)(H,267,298,315)(H,268,299,316)(H,269,300,317)(H,270,301,3 18)(H,271,302,319)(H,272,303,320)(H,273,304,321)(H3,239,259,262,305)(H3,240,260,263,306)(H3,2) 41,261,264,307)/t112-,113-,114-,115-,116-,117-,118-,119-,120-,121-,122+,123+,124+,125+,126+,12 7+、128+、129+、130+、131+、132+、133+、134+、135+、136+、137+、138+、139+、140+、141+、142+、143+、144+、145+、146+、147+、148+、149+、150+、151+、158+、159+、160+、161+、162+、163+、164+、165+、166+、167+、168+、169+、170 +,171+,172+,173+,174+,175+,176+,177+,204+,205+,206+,207+,208+,209+,210+,211+,212+,213+,419?,4 20?,421?,422?,423?,424?,425?,426?,427?,428?,429?,430?,431?,432?,433?,434?,435?,436?,437?/m0/s1 キー:IJUQCWMZCMFFJP-GQSLRNSLSA-N

ボラネソルセンは、ウェイリヴラというブランド名で販売されているトリグリセリド低下薬です。アポリポタンパク質C 3（アポCIII）のメッセンジャーRNAを標的とする、第二世代^[3] 2'- O-メトキシエチル（2'-MOE）アンチセンス治療用 オリゴヌクレオチド（ASO） [ ₄ ^]です。

最も一般的な副作用としては、血小板数の減少や注射部位の痛み、腫れ、かゆみ、あざなどの反応などがある。^[5]

ボラネゾルセンは、アンチセンスギャップマーオリゴヌクレオチドであり、非常に短い合成RNA（遺伝物質の一種）です。脂肪の分解を遅らせるアポリポタンパク質C-IIIと呼ばれるタンパク質の産生を阻害するように設計されています。^[5]このタンパク質の産生を阻害することで、血中トリグリセリド値を低下させ、結果として体内の脂肪蓄積を抑制し、膵炎のリスクを低減することが期待されています。^[5]

医療用途

家族性カイロミクロネミア症候群（FCS）（I型高リポタンパク血症とも呼ばれる）は、血液中のトリグリセリドと呼ばれる特定の種類の脂肪の濃度が異常に高くなる遺伝性疾患です。^[5]過剰な脂肪は脾臓や肝臓などの臓器に蓄積し、異常に肥大します。^[5]脂肪蓄積は、膵炎（膵臓の炎症）や黄色腫（皮膚のすぐ下、通常は関節周辺に黄色の脂肪沈着物が形成される）の繰り返しを引き起こすこともあります。^[5]

ボラネゾルセンは、遺伝的に確認された家族性キロミクロン血症症候群（FCS）を有し、膵炎のリスクが高く、食事療法およびトリグリセリド低下療法に対する反応が不十分な成人の食事療法の補助として適応があります。^[5]

歴史

高トリグリシド血症、^{[いつ? ]} 家族性カイロミクロン血症症候群および家族性部分的リポジストロフィーの治療薬として第III相臨床試験が行われている。^{[6] [7]}

この薬はアイオニス・ファーマシューティカルズ社によって発見され開発された。

ボラネゾルセンは、2014年2月に欧州医薬品庁（EMA）により、家族性乳糜血症症候群の治療薬としてアポリポタンパク質C-IIIを標的としたホスホロチオエートオリゴヌクレオチドとして希少疾病用医薬品に指定された。^[8]

ボラネゾルセンは2019年5月に欧州連合で医療用として承認されました。^[5]

家族性カイロミクロン血症症候群（FCS）患者67名を対象とした研究において、ボラネソルセンは血中トリグリセリド値を低下させるのに効果的であることが示されました。^[5] 3ヶ月後、ボラネソルセンを投与された被験者のトリグリセリド値は平均77%低下したのに対し、プラセボ（偽薬）を投与された被験者では平均18%上昇しました。^[5]研究に参加した全被験者は、ボラネソルセンまたはプラセボの投与に加えて、低脂肪食を摂取していました。^[5]

化学

ボラネソルセンの完全な配列は以下の通りである: ^{[2] : 165–166}

3'—A*—G*—mC*—T*—T*—dmC—dT—dT—dG—dT—dmC—dmC—dA—dG—dmC—T*—T*—T*—A*—T*—5'

*= 2'- O -(2-メトキシエチル)

m= 5-メチル

d= 2'-デオキシ

化学構造^{[2] : 165–166}

名前

Volanesorsenは国際一般名（INN）です。^[2]

参考文献

1. 「Waylivra（volanesorsen）285 mg注射液（プレフィルドシリンジ入り） - 製品特性概要（SmPC）」（EMC） 2019年8月28日。 2020年5月19日閲覧。
2. 世界保健機関 (2016). 「医薬品物質の国際一般名（INN）：推奨INN：リスト75」. WHO医薬品情報. 30 (1): 165–6 . hdl : 10665/331046 .
3. Pechlaner R, Tsimikas S, Yin X, Willeit P, Baig F, Santer P, et al. (2017年2月). 「超低密度リポタンパク質関連アポリポタンパク質は心血管イベントを予測し、APOC-III阻害によって低下する」. Journal of the American College of Cardiology . 69 (7): 789– 800. doi :10.1016/j.jacc.2016.11.065. PMC 5314136. PMID 28209220  . 
4. Graham MJ, Lee RG, Bell TA, Fu W, Mullick AE, Alexander VJ, et al. (2013年5月). 「アポリポプロテインC-IIIのアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害は、げっ歯類、非ヒト霊長類、およびヒトの血漿トリグリセリドを減少させる」Circulation Research . 112 (11): 1479–90 . doi : 10.1161/CIRCRESAHA.111.300367 . PMID  23542898.
5. 「Waylivra EPAR」.欧州医薬品庁（EMA） . 2018年9月24日. 2020年7月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年5月19日閲覧。テキストは、欧州医薬品庁が著作権を保有するこの情報源からコピーされました。出典を明記すれば、複製は許可されます。
6. Taylor NP (2016年12月20日). 「Ionisのvolanesorsenがフェーズ3で有効性エンドポイントに到達」www.fiercebiotech.com . 2016年12月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年12月22日閲覧。
7. Digenio A, Dunbar RL, Alexander VJ, Hompesch M, Morrow L, Lee RG, et al. (2016年8月). 「Volanesorsenによるアンチセンス阻害薬を介した血漿アポリポタンパク質C-III濃度の低下は、2型糖尿病における脂質異常症およびインスリン感受性を改善する」. Diabetes Care . 39 (8): 1408–15 . doi : 10.2337/dc16-0126 . PMID  27271183.
8. “EU/3/14/1249”.欧州医薬品庁(EMA) . 2018年9月17日. 2020年10月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年5月19日閲覧。テキストは、欧州医薬品庁が著作権を保有するこの情報源からコピーされました。出典を明記すれば、複製は許可されます。

外部リンク

• 「ボラネゾルセン」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。2024年12月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。