ボサロキシン

ボサロキシン

名前
推奨IUPAC名 7-[(3 S ,4 S )-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-4-オキソ-1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸
識別子
CAS番号	175414-77-4^はい
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
チェビ	チェビ:231651
ケムスパイダー	8128494
PubChem CID	9952884
ユニイ	K6A90IIZ19^はい
CompToxダッシュボード （EPA）	DTXSID50938662
InChI InChI=1S/C18H19N5O4S/c1-19-12-8-22(9-13(12)27-2)14-4-3-10-15(24)11(17(25)26)7-23 (16(10)21-14)18-20-5-6-28-18/h3-7,12-13,19H,8-9H2,1-2H3,(H,25,26)/t12-,13-/m0/s1 キー: XZAFZXJXZHRNAQ-STQMWFEESA-N InChI=1/C18H19N5O4S/c1-19-12-8-22(9-13(12)27-2)14-4-3-10-15(24)11(17(25)26)7-23 (16(10)21-14)18-20-5-6-28-18/h3-7,12-13,19H,8-9H2,1-2H3,(H,25,26)/t12-,13-/m0/s1 キー: XZAFZXJXZHRNAQ-STQMWFEEBT
笑顔 CN[C@H]1CN(C[C@@H]1OC)C2=NC3=C(C=C2)C(=O)C(=CN3C4=NC=CS4)C(=O)O
プロパティ
化学式	C 18 H 19 N 5 O 4 S
モル質量	401.44  g·mol ^−1
密度	1.5±0.1 g/cm ^3
沸点	652,0±65,0 °C、760 mmHg
薬理学
ATCコード	L01XX53 ( WHO )
危険
引火点	348.1±34.3℃
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。 情報ボックスの参照

ボサロキシン（AG-7352、SPC-595、SNS 595、ボレロキシン）は、部位選択的なDNA損傷を引き起こすトポイソメラーゼII 阻害剤です。急性骨髄性白血病（AML）および卵巣がんを対象とした第III相臨床試験が、スネシス社によって実施されています。^[1]

作用機序

ボサロキシンは、抗がん剤キノロン誘導体（AQD）のナフチリジン 類似体であり、これまでがん治療に用いられたことのない化合物群です。トポイソメラーゼII酵素は真核細胞の生存に不可欠です。ボサロキシンは、 DNAの特定の部位におけるトポイソメラーゼII誘導性二本鎖切断の再結合を阻害し、 G2期停止とアポトーシスによる細胞死をもたらします。^[2]

医療用途

ボサロキシンは、主に再発性または難治性の急性骨髄性白血病（AML）の治療薬として研究されてきました。第I/II相試験では抗白血病活性と管理可能な毒性が示唆され、第III相VALOR試験では、再発性または難治性のAML成人患者を対象に、ボサロキシンとシタラビンの併用とプラセボとシタラビンの併用を比較しました。^[3]

臨床試験

VALOR試験では、ボサロキシンとシタラビンの併用は、プラセボとシタラビンの併用と比較して、試験対象集団全体における全生存率の有意な改善は認められませんでした。しかし、事前に規定されたサブグループ解析（60歳以上の患者や早期再発患者など）では、完全寛解率の上昇など、転帰の改善傾向が示されました。^[4]

薬物動態学

第I相薬物動態試験では、検討された用量範囲（9～90 mg/m²）全体にわたって線形薬物動態が示された。ボサロキシンの平均終末半減期は約24～25時間であり、主に非腎クリアランスであり、広範な組織移行と一致する分布容積を示す。シタラビンとの併用は、ボサロキシンの薬物動態に有意な変化を及ぼさない。^[5]

副作用

最も多く報告された有害事象は、骨髄抑制（好中球減少症、血小板減少症、貧血）および好中球減少症に伴う感染症または発熱です。シタラビンとの併用試験では、シタラビン単独投与と比較して、発熱性好中球減少症、粘膜炎、および口内炎の発生率が高かったことが観察されました。重篤な非血液毒性は比較的まれであり、臨床的に意味のあるQT延長は公表データではまれでした。^[6]

化学

ボサロキシン（別名：ボレロキシン、AG-7352、SNS-595）は、分子式C₁₈H₁₉N₅O₄Sの低分子抗がん剤です。キノロン系ナフチリジン類似体であり、アントラサイクリンとは構造的に異なりますが、トポイソメラーゼII阻害を介して二本鎖DNA切断を引き起こします。主な識別番号は、PubChem CID 9952884およびInChIKey XZAFZXJXZHRNAQ-STQMWFEESA-Nです。^[7]

歴史

ボサロキシンは、スネシス・ファーマシューティカルズ社（当初はボレロキシン/SNS-595として知られていました）によって開発されました。臨床開発プログラムには複数の第I相および第II相試験が含まれており、最終的に再発性／難治性AMLを対象とした第III相VALOR試験が実施されました。特定の患者サブグループにおいて有効性の兆候が認められたものの、試験対象集団全体における結果は規制当局の承認に至らず、バイオマーカーによって定義されたサブセットへの関心が高まっています。^[8]

研究の方向性

前臨床研究およびレビューでは、アントラサイクリン系薬剤耐性モデルにおいて、P糖タンパク質の排出とDNA損傷メカニズムの違いが一因となり、ボサロキシンの潜在的な活性が示唆されています。DNA損傷修復経路などの治療効果のバイオマーカー、および特定のAMLサブグループが将来の研究で有益となる可能性について、引き続き研究が進められています。^[9]

参考文献

1. 「ボサロキシン」。Selleck Chemicals。
2. 「Vosaroxin（旧Voreloxin）」. Sunesis.
3. Ravandi, Farhad (2015). 「再発性または難治性急性骨髄性白血病患者におけるVosaroxin＋シタラビンとプラセボ＋シタラビンの比較（VALOR）：ランダム化二重盲検プラセボ対照第3相試験」The Lancet Oncology . 16 (9): 1025– 1036. doi :10.1016/S1470-2045(15)00201-3. PMC 4822512. PMID 26297205  . 
4. Ravandi, Farhad (2015). 「再発性または難治性急性骨髄性白血病患者におけるVosaroxin＋シタラビンとプラセボ＋シタラビンの比較（VALOR）：ランダム化二重盲検プラセボ対照第3相試験」The Lancet Oncology . 16 (9): 1025– 1036. doi :10.1016/S1470-2045(15)00201-3. PMC 4822512. PMID 26297205  . 
5. Tibes, R. (2012). 「再発性または難治性急性白血病患者を対象とした、抗がん剤キノロン誘導体ボサロキシンの第1b相試験」白血病研究. 36 (11): 1404– 1410. doi :10.1016/j.leukres.2012.05.023. PMC 4576993. PMID  21760592 . 
6. Tibes, R. (2012). 「再発性または難治性急性白血病患者を対象とした、抗がん剤キノロン誘導体ボサロキシンの第1b相試験」白血病研究. 36 (11): 1404– 1410. doi :10.1016/j.leukres.2012.05.023. PMC 4576993. PMID  21760592 . 
7. 「Vosaroxin – PubChem 化合物概要」. PubChem . 2025年11月16日閲覧。
8. Ravandi, Farhad (2015). 「再発性または難治性急性骨髄性白血病患者におけるVosaroxin＋シタラビンとプラセボ＋シタラビンの比較（VALOR）：ランダム化二重盲検プラセボ対照第3相試験」The Lancet Oncology . 16 (9): 1025– 1036. doi :10.1016/S1470-2045(15)00201-3. PMC 4822512. PMID 26297205  . 
9. Lancaster, DL (2012). 「ボサロキシン：新規抗腫瘍性キノロン薬」. Drugs of the Future . 37 (5): 347– 356. doi :10.1358/dof.2012.37.5.1827065. PMID  22724917.