W.クラーク・スティル
アメリカの化学者
W.クラーク・スティル
生まれる1946年（78～79歳）
オーガスタ、ジョージア州、アメリカ合衆国
母校エモリー大学
知られている有機合成、
大環状分子の立体制御、
計算化学
、フラッシュクロマトグラフィー
、コンビナトリアル化学
受賞歴アラン・T・ウォーターマン賞（1981年）
アーサー・C・コープ奨学生賞（1988年）
科学者としてのキャリア
フィールド有機化学
機関ヴァンダービルト大学 コロンビア大学
博士課程の指導教員デビッド・ゴールドスミス
博士課程の学生ゲ・リー、 ヘルマ・ウェネマーズ

ウィリアム・クラーク・スティル（1946年生まれ）はアメリカの有機化学者です。コロンビア大学の特別教授として、クラーク・スティルは有機化学、特に天然物合成、反応開発、配座解析、大環状化合物の立体制御、計算化学の分野に多大な貢献をしました。スティルと共同研究者は、フラッシュカラムクロマトグラフィーとして知られる精製技術も開発し、これは有機化合物の精製に広く用いられています。[1]

主な貢献

全合成

ペリプラノンB

1979年、スティルは、ワモンゴキブリの強力な性フェロモンであるペリプラノンBの最初の全合成を報告した。 [2] この化合物の構造的関連性は分光学的に確立されていたが、スティルの合成により、この天然物に存在する相対的な立体化学関係が確認された。[3] この合成の重要なステップでは、アニオン性オキシ-コープ転位を利用して、ペリプラノンBに見られる大環状10員環を形成する。この変換では、最初の第三級アルコールを水素化カリウムと18-クラウン-6で高温で処理して転位を誘発し、得られたエノラートをクロロトリメチルシランで捕捉して、大環状シリルエノールエーテルを単一のジアステレオマーとして形成した。次に、この中間体は、ルボトム酸化、第二級アルコールのTBS保護、セレノキシド転位による環外アルケンの形成を含む5つの段階を経て、重要なエノン基質に変換された。


これらの変換により、大環状立体制御の原理に基づき、高いジアステレオ選択性で形成された両方のエポキシド基の導入の準備が整いました。最初のエポキシドは、水素化カリウムとtert-ブチルヒドロペルオキシドを用いたエノンの求核エポキシ化により導入されました。これにより、エノンの外周面から攻撃が起こった目的の異性体が優先される、ジアステレオマーエポキシドの4:1混合物が形成しました。この段階で、ケトンはジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応を使用して2番目のエポキシド基に変換されました。注目すべきことに、生成物は単一のジアステレオマーとして形成されましたが、これはジメチルスルホニウムメチリド求核剤によるケトンへの最初の外周攻撃によるものです。続いてTBS保護基を除去し、得られた第二級アルコールをサレット酸化することで、ラセミ体ペリプラノンBの全合成が完了しました。

モネンシン

1980年、スティルらはイオノフォアとして機能する複雑なポリエーテル天然物であるモネンシンの全合成を報告した。 [4] [5]この経路の重要なステップの1つは、分子間アルドール反応 による2つの高度なフラグメントの最終段階の結合である。この反応では、メチルケトンをリチウムジイソプロピルアミドで低温で脱プロトン化して速度論的エノラートを形成し、次に臭化マグネシウムの添加によりトランスメタル化を起こす。続いてアルデヒド成分を加えるとジアステレオ選択的アルドール反応が開始され、目的のベータヒドロキシケトンがジアステレオマーの3:1混合物として収率75%で生成した。注目すべきことに、この非環式立体制御の例は、アルファ位に既存の立体中心を持つアルデヒドへの求核剤の付加に関する クラム・フェルキン・アンモデルと一致している。



スティルはこれら2つの複雑なフラグメントを結合させることで、さらに3つのステップでモネンシンの合成を完了することができた。まず、ベンジル基の水素化分解により、標準条件下で遊離の第一級アルコールを得た。次に、パラトルエンスルホン酸存在下でトリエチルシリル（TES）保護基を切断し、得られた遊離の第二級アルコールはケトンと自発的に環化反応を起こし、熱力学的スピロケタール結合を形成した。最後に、塩基性条件下でメチルエステルを加水分解することでモネンシンのナトリウム塩が得られ、この困難な天然物質の合成が完了した。

方法開発

ウィッティヒ・スティル転位

2,3-ウィッティヒ転位は、アリルエーテルをホモアリルアルコールに変換する有用な炭素-炭素結合形成反応である。しかし、この反応の大きな制約は、2,3-シグマトロピー転位を開始させるアルコキシ置換カルバニオンの形成が難しいことである。伝統的に、これには強塩基の使用と、エーテル基質の脱プロトン化を可能にする安定化基の存在が必要であった。1978年、スティルはアルコキシ置換カルバニオンの前駆体として有機スズ置換エーテルを導入することにより、2,3-ウィッティヒ転位の範囲を劇的に拡大した。 [6]この手順では、 n-ブチルリチウム を用いて低温で化学選択的に有機スズ基の金属交換反応を達成し、目的の2,3-シグマトロピー転位を起こすα-リチウム化エーテルを形成することができる。従来の 2,3-ウィッティヒ反応のこのバリエーションは、ウィッティヒ-スティル転位として知られています。



天然物合成におけるウィッティヒ-スティル転位の応用は、スティルによる1979年のセクロピア幼若ホルモンの正式な合成に見られる[7] 。 転位の基質となる有機スズ置換エーテルは、対応するジオールをヨードメチルトリブチルスズでビスアルキル化することで容易に調製された。この化合物を2当量のn-ブチルリチウムで低温処理すると、トランスメタル化が起こり、2,3-シグマトロピー転位が二重に開始され、ビスホモアリルアルコールが79%の収率で得られた。注目すべきことに、この転位は三置換オレフィンの幾何学的配置に関して非常に立体選択的であり、示されている( Z , Z )-異性体のみが生成される。


スティル・ジェンナリアルケネーション

ホーナー・ワズワース・エモンズ反応は、ホスホネートで安定化されたカルバニオンがアルデヒドまたはケトンと反応してアルケンを生成する、広く用いられているオレフィン化反応である。標準的なHWE反応では、ホスホネートエステルはアルコキシ置換基（典型的にはメトキシまたはエトキシ）を含み、主生成物としてE -アルケンを生成する。1983年、スティルとジェナリは、ホスホネート成分の2,2,2-トリフルオロエトキシ基をより電子吸引性の強いものに置換するだけで、立体選択性が逆転し、主にZ -アルケンが生成されることを報告した[8]。非配位性対イオンの使用も、高いZ -選択性を 実現するために重要であることがわかった。これは通常、 18-クラウン-6の存在下でカリウム対イオンを持つ塩基を使用することで達成される。総合すると、このプロトコルは、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応のスティル・ジェンナリ修正、あるいはスティル・ジェンナリオレフィン化として知られています。


この反応の機構は完全には解明されていないが、電子不足ホスホネートの使用がオキサホスファタン中間体の脱離を促進すると推測されている。これにより、ホスホネートで安定化されたカルバニオンのアルデヒドへの最初の付加が実質的に不可逆となり、標準的なウィッティヒ反応と同様にZ選択性が得られる。[9]

フラッシュカラムクロマトグラフィー

1978 年、スティルと同僚らはフラッシュカラムクロマトグラフィーとして知られる精製技術を報告した非常に影響力のある論文を発表しました。[1] この報告以前にも、シリカゲルを固定相とするカラムクロマトグラフィーは、有機化合物の分離・精製に有用な方法として確立されていました。しかし、重力のみによる溶媒の溶出はしばしば面倒なプロセスであり、数時間を要するだけでなく、拡散によるバンドの広がりのために分離が不十分になることもありました。スティルの革新は、カラムの上部に圧力を加えて溶媒の溶出速度を上げることでした。これにより、カラムの運転時間が大幅に短縮されただけでなく、R f差が 0.10 以上の化合物を日常的に分離できるようになりました。この手順を最適化した後、スティルはカラム径、溶出液の容量、サンプル量、および一般的な画分サイズを相関させる表を作成し、この技術を研究室に適用するための便利なガイドを提供しました。今日、フラッシュカラムクロマトグラフィーは、有機化合物の精製において最も重要な方法の一つであり、特に再結晶や蒸留が困難な小規模（50 mg未満）の分析において重要です。スティルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに関する論文は、35年以上前に出版されたにもかかわらず、彼の論文の中で最も引用数が多く、 Journal of Organic Chemistry誌で最も頻繁にダウンロードされている論文の一つとして知られています。[10]

計算化学とマクロモデル

クラーク・スティルは、有機合成化学への貢献に加え、計算手法を有機化合物の研究に適用した先駆者でもありました。配座解析はスティルの大環状立体制御の研究に不可欠であり、有機分子の最低エネルギー配座を予測するための高速で信頼性の高い計算手法が広く必要とされていました。この問題を解決するために、スティルと同僚は1989年に配座空間を探索する単純なモンテカルロ法を報告しました。 [11] この手順では、有機分子の内部座標をランダムに変更し、構造の最小化後に最低エネルギー配座のエネルギーを決定します。各反復の後、最小エネルギーは以前に得られた値と比較され、全体的な最小値を見つけます。スティルはこのプロセス全体をモンテカルロ多重最小値探索と呼びました。

分子モデリングを有機化学の現場で働く研究者にとってより身近なものにするため、スティルは1986年にコロンビア大学と共同で統合ソフトウェアプログラム「MacroModel」を開発しました。当時スティルの研究室の上級ポスドク研究員であったウェイン・グイダ博士は、このソフトウェアパッケージの開発について次のように述べています。[12]

私たちにとって非常に刺激的な時期でした。5社の製薬会社から資金提供を受け、彼らの計算化学者や、モデリングにも興味を持つかもしれない合成化学者に利用してもらえるような商用製品を実際に開発することができたからです。ですから、ソフトウェアは初心者にも専門家にも使いやすく、実際に役立つものでなければなりませんでした。クラークは私たち全員と協力し、コードから得られる分子力学計算が十分に正確で、ユーザーインターフェースが可能な限り直感的であることを保証するために、全員が懸命に取り組みました。

— ウェイン・グイダ博士

MacroModelの特に注目すべき特徴の一つは、GB/SA（疎水性溶媒がアクセス可能な表面積項を追加した一般化ボルンモデル）として知られる暗黙的な溶媒和モデルを組み込んでいたことです。 [13] GB/SAモデルは、個々の溶媒分子を明示的に計算に含めるのではなく、連続的な溶媒場を組み込むことで、有機分子と溶媒の相互作用をシミュレートしました。Stillは1990年にJournal of Computation Chemistry誌にMacroModelの完全な説明を公開し、[14]、このソフトウェアの権利は後に1998年にSchrodinger, Inc.に取得されました。[15]

参考文献

  1. ^ ab Still, W. Clark; Kahn, M.; Mitra, A. (1978). 「中程度の分解能で分取するための迅速クロマトグラフィー技術」J. Org. Chem . 43 (14): 2923– 2925. CiteSeerX  10.1.1.476.6501 . doi :10.1021/jo00408a041.
  2. ^ Still, W. Clark (1979). 「ペリプラノン-B. ワモンゴキブリの性興奮性フェロモンの全合成と構造」. J. Am. Chem. Soc . 101 (9): 2493– 2495. doi :10.1021/ja00503a048.
  3. ^ ニコラウ、KC; EJ ソレンセン (1996)。トータル・シンセシスにおけるクラシック。ワインハイム：VCH。 211–220ページ。
  4. ^ Still, WC; Collum, DB; McDonald, JH III (1980). 「ポリエーテル系抗生物質モネンシンの合成．3. 前駆体のカップリングとモネンシンへの変換」. J. Am. Chem. Soc . 102 (6): 2120– 2121. doi :10.1021/ja00526a075.
  5. ^ ニコラウ、KC; EJ ソレンセン (1996)。トータル・シンセシスにおけるクラシック。ワインハイム：VCH。 227–248ページ。
  6. ^ Still, WC; Mitra, A. (1978). 「[2,3]-シグマトロピー転位によるZ-三置換オレフィンの高度立体選択的合成。擬似アキシャル置換遷移状態への選択性」J. Am. Chem. Soc . 100 (6): 1927– 1928. doi :10.1021/ja00474a049.
  7. ^ それでも、トイレ。マクドナルド、JH III;コラム、D.ミトラ、A. (1979)。 「C18 セクロピア幼若ホルモンの高度に立体選択的な合成」。四面体レット。20 (7): 593–594。土井:10.1016/S0040-4039(01)86010-X。
  8. ^ Still, WC; Gennari, C. (1983). 「Z-不飽和エステルの直接合成．ホーナー・エモンズ反応の有用な改良法」. Tetrahedron Lett . 24 (41): 4405– 4408. doi :10.1016/S0040-4039(00)85909-2.
  9. ^ Kurti, Laszlo; Czako, Barbara (2005).有機合成における命名反応の戦略的応用. Elsevier, Inc. pp.  214– 215.
  10. ^ 「The Journal of Organic Chemistry: Most Read Articles」アメリカ化学会. 2014年5月26日閲覧。
  11. ^ Still, WC; Chang, G.; Guida, W. (1989). 「コンフォメーション空間探索のための内部座標モンテカルロ法」J. Am. Chem. Soc . 111 (12): 4379– 4386. doi :10.1021/ja00194a035.
  12. ^ 「University of South Florida Chemistry News, Volume 5, No. 4, Autumn 2007」(PDF) 。 2014年5月27日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。 2014年5月27日閲覧。
  13. ^ Still, WC; Tempczyk, A.; Hawley, R.; Hendrickson, T. (1990). 「分子力学および分子動力学における溶媒和の半分析的処理」. J. Am. Chem. Soc . 112 (16): 6127– 6129. doi :10.1021/ja00172a038. S2CID  29454695.
  14. ^ Still, WC; Mohamadi, F.; Richards, N.; Guida, W.; Liskamp, R.; Lipton, M.; Caufield, C.; Chang, G.; Hendrickson, T. (1990). 「Macromodel—分子力学を用いた有機分子および生体有機分子のモデリングのための統合ソフトウェアシステム」J. Comput. Chem . 11 (4): 440– 467. doi :10.1002/jcc.540110405. S2CID  97538839.
  15. ^ 「MacroModel - 分子モデリングのための多機能で多用途なプログラム」Schrodinger, Inc. 2014年5月27日閲覧。
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