覚醒療法

覚醒療法（睡眠遮断療法とも呼ばれる）は、意図的な睡眠遮断の具体的な応用である。これは、非薬物療法の一種で気分障害に対処することを目的とした、多くの睡眠制限パラダイムを包含する。 [ 1 ]

説明

睡眠パターンの例：上段は典型的な睡眠パターン（9時間）、中段2段は早朝と深夜に部分的な睡眠不足（4時間）が続いた1日、下段は完全な睡眠不足（1日目は0時間）が続いた1日を示しています。各枠は1時間を表します。色の付いていない枠は覚醒時間を示します。
脳波測定キャップ。64チャンネルの脳波測定キャップをカンタロープメロンに装着したモデルです。このタイプのキャップは、睡眠中の脳波測定において、多くの研究で頭皮の電気信号を測定するために使用されます。

覚醒療法は、シュルテとプフルークとトーレの論文で、一晩の完全な睡眠不足の後、うつ病患者に顕著な症状緩和がみられたと報告されたことを受けて、1966年と1971年に初めて普及しました。覚醒療法には、通常、睡眠時間を4～6時間に制限する部分的な睡眠不足、または24時間以上連続して起きている完全な睡眠不足が含まれます。完全な睡眠不足の間、人は通常約36時間起きており、睡眠不足の翌日の夕方まで通常の起床時間に及びます。また、睡眠スケジュールを通常のスケジュールよりも遅くまたは早く変更する（午前5時に就寝するなど）ことが含まれることもあり、これは睡眠相前進と呼ばれます。より古い研究では、うつ病の治療において、患者が治療に反応を示すまで、または患者が睡眠不足治療の可能な回数の閾値に達するまで、睡眠不足を繰り返すことが検討されていました。

慢性的な睡眠不足は危険であり、現代の研究では睡眠不足治療を短期間で繰り返すことはもはや一般的ではありません。[ 2 ]

最近のクローズドループパラダイムが開発され、選択的に一部の睡眠段階を奪い、他の段階は奪わないようになっています。徐波睡眠剥奪中、研究者は脳波計（EEG）を用いて個人の頭皮の電気的活動をリアルタイムでモニタリングします。次に、ピンクノイズのバーストなどの感覚刺激を用いて特定の睡眠段階を妨害します（すなわち、非急速眼球運動睡眠中の徐波を妨害します）。これらのパラダイムの目的は、すべての睡眠段階を奪うのではなく、1つのタイプの睡眠段階、つまり睡眠マイクロアーキテクチャを奪うことで結果指標にどのような影響が及ぶかを調べることです。クローズドループ睡眠剥奪パラダイムの欠点の1つは、個人ごとに注意深く調整する必要があることです。研究者が聴覚刺激を用いて徐波を抑制する場合、刺激の音量を、感覚反応を引き起こすのに十分な大きさでありながら、患者を眠りから覚まさない程度に小さくなるように調整する必要があります。徐波睡眠を奪うことで用量依存的に急速な抗うつ効果が誘発される可能性があるという証拠がいくつかあり、ベースラインと比較して徐波活動の減少が大きいほど、より大きな症状緩和が誘発されると期待されます。[ 1 ]

応答率

睡眠不足に対する反応率は、一般的に約 40～60% とされています。2017 年に部分的または完全な睡眠不足をうつ病の治療に使用した 66 件の睡眠研究のメタ分析では、完全な睡眠不足に対する全体的な反応率 (症状の即時緩和) は個人の 50.4% であり、部分的な睡眠不足に対する反応率は 53.1% でした[ 3 ]。2009 年には、睡眠不足に関する別のレビューで、75 件の個別の研究にわたる 1700 人のうつ病患者で 40～60% の範囲の反応率が示されていることがわかりました[ 4 ] 。参考までに、従来の抗うつ薬による薬物療法の非反応率は約 30% と推定されていますが、症状の緩和は治療開始後数週間遅れる場合があります (睡眠不足によって誘発される即時かつ一時的な緩和と比較して)。[ 5 ]気分の変化の指標は、日々の気分に関する調査や、うつ病の症状の重症度を評価する臨床医による面接など、研究によって大きく異なります。睡眠不足の利点の一つは、睡眠不足後6～12時間以内に症状の緩和が得られることです。これは、従来の治療法では効果が出るまでに4～6週間かかるのに対し、効果は迅速です。[ 6 ]

睡眠不足療法の欠点は、その有益な効果が一時的であり、短時間の睡眠でも効果が消えてしまうことである。[ 7 ] [ 6 ]マイクロスリープと呼ばれる数秒間の非常に短い睡眠でさえ、症状の再発を引き起こすことが分かっている。[ 8 ]

回復睡眠後の再発

睡眠不足を経験した1700人以上の無投薬うつ病患者を対象としたあるメタ分析では、一晩の回復睡眠後に83%の症状が再発したことがわかりました。[ 9 ]睡眠不足に最初に反応した患者のうち、持続的な寛解を示すのはわずか5-10%です。[ 4 ]しかし、睡眠不足と薬物療法を組み合わせると、持続的な寛解を示す患者の数ははるかに多く、持続的な寛解を経験する患者の割合は半数に上ります。[ 4 ]無投薬患者の再発率が83%であるのに対し、抗うつ薬を同時に服用した患者は、一晩の回復睡眠後の再発率が59%にとどまりました。[ 9 ]

睡眠不足の影響は精神状態によって異なる

睡眠不足が気分に及ぼす影響は、個人の精神状態によって異なります。気分障害の既往歴のない健康な人が睡眠不足を経験した場合、睡眠不足後も気分に変化が見られないか、悪化することがよくあります。[ 4 ]気分の持続または悪化に加えて、疲労感、興奮、落ち着きのなさも増加します。[ 8 ]同様に、強迫性障害などの精神疾患やパニック発作を患う人は、気分障害の確実な改善が見られません。[ 4 ]

睡眠不足の種類
タイプ 平均回答率* 平均応答時間
部分的な睡眠不足（夜の前半または後半のどちらかで約4～6時間の睡眠） 約53.1% [ 3 ]約1日[ 10 ]
完全な睡眠不足（24～46時間睡眠なし） 約40～60％[ 4 ]約1日[ 10 ]
気分の改善を評価するために使用される尺度
スケール名 公開日 まとめ 評価者間信頼性 完了までの時間 「寛解」に必要な典型的な減少率
ハミルトンうつ病評価尺度[ 11 ]1960 21 アイテム 0.46から0.97 [ 12 ]15～20分 ベースラインスコアの30～40％減少、またはスコア7未満
モンゴメリー・アズバーグうつ病評価尺度[ 13 ]1978 10項目：患者の報告に基づく9項目、評価者の観察に基づく1項目 0.89-0.97 [ 14 ]15～20分 スコア < 5
睡眠不足の一夜におけるうつ病評価スコアの経時変化の例：睡眠不足に反応した人（オレンジ）は、睡眠不足後にうつ病スコアが低下し（ポジティブな気分スコアが上昇）ました。反応しなかった人（青）は、気分スコアに有意な変化が見られませんでした。

副作用

単極性うつ病患者における睡眠不足療法の唯一の禁忌は、発作のリスクです。いくつかの研究では、一晩の睡眠不足に伴うストレスが、心臓発作などの予期せぬ病状を引き起こす可能性があることが示されています。[ 15 ]睡眠不足の他の既知の副作用には、全身倦怠感や頭痛などがあります。[ 8 ]双極性うつ病患者の場合、睡眠不足は躁状態への移行を引き起こすことがあります。[ 16 ]

関連する神経損傷

研究によると、BDNFの増加は神経損傷に適応的であり、一晩に3時間の睡眠不足になると不適応になりアポトーシスが起こることが示されている。[ 17 ]マウスの研究では、神経細胞死はレム睡眠不足から2日後にのみ起こることがわかっている。しかし、マウスのレム睡眠時間は人間の3分の1であり、神経細胞のアポトーシスの代理として使用できるカスパーゼ3は、人間ではマウスの3倍の量を死滅させるため、マウスは人間への影響をうまくモデル化できない。[ 18 ]また、ほとんどの研究で考慮されていないのは、急性レム睡眠不足がマウスで持続的な（20日以上）神経細胞のアポトーシスを誘発するということでもある。[ 19 ]

このような組織学的研究は倫理的な理由から人間に対して行うことはできませんが、長期研究では睡眠の質は年齢よりも灰白質の容積減少と関連していることが示されています[ 20 ] [ 21 ]。多くの精神疾患とは異なり、神経細胞の損失とその影響は生涯にわたって続き、現在治療できないため、代替案を検討する必要があります。

抗うつ薬による薬物介入と完全な睡眠不足の組み合わせ

単極性うつ病

個々の研究では抗うつ薬と睡眠不足療法の併用が肯定的な効果を示しているものの、単極性うつ病患者に対する併用療法が薬物介入単独よりも優れているかどうかについては、現在広く受け入れられているコンセンサスはない。[ 22 ] 368人以上の患者を対象としたメタアナリシス（2020年）では、睡眠不足と標準治療の併用は、標準治療単独と比較してうつ病の症状を軽減しなかったことが判明した。[ 22 ]

双極性うつ病

単極性うつ病とは対照的に、睡眠不足が双極性うつ病の治療に有効である可能性があるという幅広いエビデンスがある。90件の論文のメタアナリシスでは、完全な睡眠不足と薬物介入を組み合わせると、薬物介入単独と比較して、双極性うつ病患者に対する抗うつ効果が有意に増加することが判明した。[ 23 ]研究で介入の成功を評価するために使用された指標は、モンゴメリー・アズバーグうつ病スケール[ 13 ]またはハミルトンうつ病評価スケール[ 11 ]と呼ばれるうつ病症状スケールであり、どちらも人の気分を測定するために使用される。複数の研究により、完全な睡眠不足に気分安定薬（リチウム、アミネプチン、またはピンドロール）を追加すると、治療後少なくとも10日間持続するうつ病症状の有意な軽減が引き起こされる可能性があることが示されている。[ 23 ]完全睡眠遮断と薬物介入の併用による長期的な影響を考慮すると、双極性気分障害患者における抗うつ効果の持続性も改善される可能性があると考えられます。これらの結果は、双極性うつ病の薬物治療に完全睡眠遮断を加えることで、治療反応が増強される可能性があることを示唆しています。[ 23 ]

睡眠不足と抗うつ薬療法の併用による有益な効果を得るためには、完全な睡眠不足は必ずしも必要ではなく、部分的な睡眠不足で十分な場合もあります。これらの研究におけるコンプライアンスは、通常、体の動きと就寝時間を追跡するために アクティグラフィーを用いて測定されます。

機構

睡眠不足が抗うつ薬の薬理学的介入の効果を高めるメカニズムはまだ研究中です。一つの仮説として、睡眠不足が抗うつ薬の効果を高める、あるいは薬剤によっては数ヶ月かかることもある薬剤効果の遅延を短縮する可能性がある、というものがあります。[ 24 ]

BDNF仮説

睡眠不足のメカニズムに関する仮説の一つは、脳由来神経栄養因子（BDNF）と呼ばれる神経栄養タンパク質の急激な増加を引き起こすというものです。BDNFは、一部の抗うつ薬の長期的効果を模倣します。[ 25 ]薬物治療歴のないうつ病患者は、通常、年齢と性別をマッチさせた対照群よりもBDNFレベルが低くなります。[ 26 ]選択的セロトニン再取り込み阻害薬と呼ばれる薬剤を服用しているうつ病患者のBDNFの増加は、いくつかの研究で8週間後に増加することが報告されています。[ 26 ]同様に、一晩の完全睡眠またはレム睡眠不足を経験した患者でも血清BDNFレベルの上昇が観察されますが、その効果は長期間の後ではなく、すぐに観察されます。[ 25 ]この増加は、作業記憶や注意などの認知機能を維持するためにBDNFを生成する脳内の代償メカニズムの結果であると仮定されています。[ 25 ]

セロトニン仮説

睡眠不足のメカニズムに関するもう一つの仮説は、5-HT 1A受容体と呼ばれる受容体を含むセロトニン作動系に影響を与えるというものである。[ 8 ]睡眠不足の動物モデルは、睡眠不足が1) 細胞外セロトニンの増加、2) セロトニンのターンオーバーの増加、3) セロトニン抑制性自己受容体の感受性の低下、4) セロトニン前駆物質に対する行動反応の増加など、いくつかの方法でセロトニン神経伝達を増加させることを示唆している。[ 27 ]単一光子放出コンピューター断層撮影法を用いて睡眠不足前のセロトニンレベルを測定したヒトの研究では、睡眠不足に反応する人はセロトニン作動系の特定の欠陥がある可能性があるという証拠が得られている。[ 28 ]

睡眠不足と抗うつ薬の併用療法研究における障壁

睡眠不足の影響を理解する上での障壁の一つは、「反応」を測る一貫した指標が存在しないことです。標準的な気分調査や臨床医による評価尺度は存在しますが、研究者によって治療への反応の証拠として用いる基準は異なります。例えば、ハミルトン評価尺度（Hamilton Rating Scale）の30%の低下を基準とする研究者もいれば、50%の低下を基準とする研究者もいます。[ 24 ]

その他の障壁としては、研究者が患者の気分を評価する際に患者の状態を無視していないこと、およびこれまでの多くの研究に対照群が含まれていず、対照群を参照せずに患者群に関する調査結果のみを発表していることなどが挙げられます。

睡眠不足療法に懐疑的な人々は、睡眠不足そのものではなく、むしろ他の人間との長期にわたる接触や睡眠不足による異常な状況が気分症状の改善につながると主張している。[ 4 ]

もう一つの大きな障壁は、うつ病が単極性と双極性の両方の型にまたがる非常に異質な疾患であるということである。[ 29 ]

睡眠不足療法に対する抗うつ薬反応の予測因子

昼間の気分

1日を通しての気分の変化。健康な人は通常、朝目覚めた後に最も気分が高く、その後日中徐々に低下します。一方、うつ病の人は朝の気分スコアが低く、その後日中徐々に上昇します。これらの傾向は集団平均に基づいており、多くの個人はこれらの軌跡から外れます。

気分の変動は現在、概日リズムに依存していると考えられています。気分障害のない典型的な健康な人は、概日リズムに同期した気分の変動を示し、朝の目覚め直後から気分は前向きになり、覚醒時間が長くなるにつれて日が進むにつれて気分は低下します。うつ病の典型的な人は、これとは逆の気分変動サイクルを示し、朝の目覚め直後は気分が落ち込みますが、覚醒時間が長くなるにつれて徐々に気分が前向きになります。このような一日を通しての概日リズムに同期した変化は、気分の「日内変動」と呼ばれます。多くの睡眠不足研究のエビデンスは、個人の日内気分変動を用いて、睡眠不足療法への反応を予測できることを示唆しています。[ 30 ]典型的な朝の気分の落ち込みが日中を通して増加するうつ病患者は、典型的なパターンから逸脱した気分変動を示す人よりも、睡眠不足に好意的に反応する可能性が高いです。[ 30 ]これらの研究結果の注意点の1つは、同じ個人でも日ごとに異なる日内変動を示す場合があり、ある日は典型的な日内変動を示す一方で、次の日には変化を示さない（気分が一定）場合があることです。この複雑さは、単一の個人を追跡調査し、個人が異なる気分変動を示した日に繰り返し睡眠不足を実施した研究で取り上げられました。これらの研究では、睡眠不足を受けた特定の日の気分状態よりも、典型的な気分変動を示す能力の方が、睡眠不足治療に反応するかどうかのより良い予測因子であることが示されました。[ 30 ]

短いレム潜時

睡眠不足への反応は、現在、急速眼球運動（REM）睡眠と呼ばれる睡眠サイクルに人がどれだけ早く入るかなど、人の通常の睡眠サイクルにおける観察可能なパターンにも依存していると考えられています。 [ 31 ]うつ病患者は通常、異常に短いREM睡眠開始を示します。つまり、彼らは健康な対照群よりも夜の間に早くREM睡眠段階に入ります。短い潜伏期REM睡眠を示すうつ病患者は、典型的な短い潜伏期REM睡眠パターンを示さないうつ病患者よりも、睡眠不足療法に反応することが多いです。[ 31 ]

参照

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出典

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