ウィリアム・デグラード

ウィリアム・F・デグラード
生まれる（1955年9月12日）1955年9月12日
カリフォルニア州エクセター
教育カラマズー大学シカゴ大学
知られている新規タンパク質設計と低分子医薬品の発見
科学者としてのキャリア
フィールド化学、生化学、生物物理学
機関カリフォルニア大学サンフランシスコ校

ウィリアム・デグラード（1955年9月12日生まれ）[ 1 ]は、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の教授であり、同校薬化学科のトビー・ハーフィンダル起業家精神とイノベーション学教授を務めている。[ 2 ]タンパク質設計の先駆者として、「de novoタンパク質設計」という用語を作った。また、様々なヒト疾患に対する低分子医薬品の発見にも積極的に取り組んでいる。米国科学アカデミー（1999年）、米国芸術科学アカデミー（1997年）、米国発明アカデミーの会員である。また、Pliant Therapyの共同創設者でもある。

幼少期と教育

高校卒業後、デグラードはコート掛け工場で働き、その経験が彼をさらに学問を深める動機へと変えました。彼は芝刈りサービスを経営しながら、シカゴ郊外の大学に通いました。

デグラードはカラマズー大学で化学の学士号（1978 年）を取得し、シカゴ大学で有機化学の博士号（1981 年）を取得しました。

産業と学術のキャリア

デグラード氏は、シカゴ大学でエミール・T・カイザー氏の指導の下、1981年に有機化学の博士号を取得した後、デュポン社で研究化学者として働き始め、最終的にデュポン・メルク社の医薬品化学部門で低分子治療薬のシニアディレクターに就任しました。1995年にペンシルベニア大学に移り、生化学および生物物理学部門の教授と化学科の非常勤教授を務めました。2011年以来、カリフォルニア大学サンフランシスコ校薬学部のトビー・ハーフィンダル起業家精神とイノベーション学長教授を務めています。また、UCSFの心臓血管研究所のメンバーであり、神経変性疾患研究所の非常勤メンバーでもあります。

研究

1980年代から、DeGradoらの研究グループは、 de novoタンパク質設計という手法を開発しました。これは、天然タンパク質配列の改変ではなく、第一原理からタンパク質を設計することを説明するために彼らが考案した造語です。[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]彼らは、水溶性4ヘリックス（α4）および3ヘリックス束（α3D）、そしてイオンチャネルペプチドの設計において、パラメトリック手法を開拓しました。α3Dタンパク質は、生物学的に発現され、構造が検証され、その配列と構造が天然タンパク質の配列や正確な三次構造に基づいていない、 de novoタンパク質の代表的な例であったため、当時注目を集めました。[ 6 ] alpha3Dの配列は、PondersとRichardsによって最近開発された計算サイドチェーン再パッキングアルゴリズムを使用して設計されました。[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] DesjarlaisとHandel、DahiyatとMayoによって。alpha3Dのフォールディング速度論は、単一ドメインタンパク質の中で最も広範に特徴付けられており、[ 11 ] [ 12 ]金属タンパク質の設計のテンプレートとして使用されています。[ 13 ] Arcellx社[ 14 ]は、キメラ抗原受容体（CAR）の設計の出発点としてalpha3D [ 15 ]を使用しました。 2020年に発表された臨床データは、多発性骨髄腫に対する深く持続的な反応を示し、ヒト疾患の治療におけるde novoタンパク質の可能性を示しています。 [ 16 ]

デグラードは、アンジェラ・ロンバルディ（ナポリ大学）、レス・ダットン、マイケル・テリエン（デューク大学）とともに、膜を越えて電子を運ぶことができる膜貫通タンパク質など、ヘム鉄タンパク質と非ヘム鉄タンパク質の触媒および電子リレー特性の多くを模倣した多数のタンパク質も設計しました。[ 17 ]彼のグループはまた、新規のイオンチャネルとプロトンチャネル の最初の例を設計しました。

タンパク質の新規設計に対する当初のアプローチは物理化学的原理に焦点を当てていたため、生物学的に活性なポリマーやフォルダマー（独自の構造に折り畳まれる短い均質な配列特異的ポリマー）の設計に容易に拡張することができました。[ 18 ]この研究はブリラシジン[ 19 ]の設計につながり、現在第II相臨床試験が行われています。

薬化学への貢献

デグラード氏は、現在複数の適応症で臨床試験が行われているブリラシジンの開発に大きく貢献しました。デグラード氏のグループは、臨床試験に至ったインテグリンの低分子拮抗薬[ 20 ]の開発にも貢献しています[ 21 ] 。この分野でのデグラード氏とディーン・シェパード氏との研究[ 22 ]は、特発性肺線維症（IPF）と原発性硬化性胆管炎の臨床試験を実施するPliant Pharmaceuticals [ 23 ]の設立の基盤にもなりました。

受賞歴

  • 1988年ペプチド研究若手研究者デュ・ヴィニョー賞
  • 1989年 タンパク質学会若手研究者賞
  • 1992年イーライリリー生物化学賞
  • 1993年デュポン・メルク・サミット賞
  • 1995年アメリカ科学振興協会フェロー
  • 1998年AAASフェロー
  • 1999年 米国科学アカデミー会員（米国）
  • 2003年 アメリカペプチド学会メリフィールド賞
  • 2008年 アメリカ化学会 ラルフ・F・ハーシュマン賞（ペプチド化学）
  • 2009年 アメリカペプチド学会 マキネニ賞
  • 2015年タンパク質学会スタイン＆ムーア賞[ 24 ]
  • 2016年ワイツマン研究所マックス・ペルツ記念講演
  • 2018年アメリカ化学会コープ奨学生賞
  • 2018年アメリカ化学会マレー・グッドマン記念賞[ 25 ]
  • 2020年 フランクリン研究所・フィラデルフィア市議会 ジョン・C・スコット賞
  • 2025 ACSロナルド・ブレスロー賞（生体模倣化学における功績に対する）[ 26 ]

参考文献

  1. ^アメリカの科学者たち、トムソン・ゲイル社、2005年
  2. ^ 「薬化学科」 UCSF薬化学科. 2017年1月10日. 2023年2月8日閲覧。
  3. ^ Regan, Lynne; DeGrado, William F. (1988年8月19日). 「第一原理から設計されたらせん状タンパク質の特性評価」 . Science . 241 (4868): 976–978 . Bibcode : 1988Sci...241..976R . doi : 10.1126/science.3043666 . ISSN 0036-8075 . PMID 3043666 .  
  4. ^ DeGrado, William F.; Wasserman, Zelda R.; Lear, James D. (1989年2月3日). 「タンパク質設計：最小限のアプローチ」 . Science . 243 (4891): 622– 628. Bibcode : 1989Sci...243..622D . doi : 10.1126/science.2464850 . ISSN 0036-8075 . PMID 2464850 .  
  5. ^ Bryson, James W.; Betz, Stephen F.; Lu, Helen S.; Suich, Daniel J.; Zhou, Hongxing X.; O'Neil, Karyn T.; DeGrado, William F. (1995年11月10日). 「タンパク質設計：階層的アプローチ」 . Science . 270 ( 5238): 935– 941. Bibcode : 1995Sci...270..935B . doi : 10.1126/science.270.5238.935 . ISSN 0036-8075 . PMID 7481798. S2CID 31116489 .   
  6. ^ Walsh, Scott TR; Cheng, Hong; Bryson, James W.; Roder, Heinrich; DeGrado, William F. (1999年5月11日). 「de novo designed three-helix bundle protein の溶液構造とダイナミクス」 . Proceedings of the National Academy of Sciences . 96 (10): 5486– 5491. Bibcode : 1999PNAS...96.5486W . doi : 10.1073 / pnas.96.10.5486 . ISSN 0027-8424 . PMC 21886. PMID 10318910 .   
  7. ^ Desjarlais, John R.; Handel, Tracy M. (1995). 「タンパク質の疎水性コアのde novo設計」 . Protein Science . 4 (10): 2006– 2018. doi : 10.1002/pro.5560041006 . ISSN 0961-8368 . PMC 2142989. PMID 8535237 .   
  8. ^ Dahiyat, Bassil I.; Mayo, Stephen L. (1996). 「タンパク質設計自動化」 . Protein Science . 5 (5): 895– 903. doi : 10.1002/pro.5560050511 . ISSN 0961-8368 . PMC 2143401. PMID 8732761 .   
  9. ^ Dahiyat, Bassil I.; Mayo, Stephen L. (1997年10月3日). 「De Novoタンパク質設計：完全自動化配列選択」 . Science . 278 (5335): 82– 87. doi : 10.1126/science.278.5335.82 . ISSN 0036-8075 . PMID 9311930 .  
  10. ^ Ponder, Jay W.; Richards, Frederic M. (1987). 「タンパク質の三次鋳型」 . Journal of Molecular Biology . 193 (4): 775– 791. doi : 10.1016/0022-2836(87)90358-5 . ISSN 0022-2836 . PMID 2441069 .  
  11. ^ Chung, Hoi Sung; Piana-Agostinetti, Stefano; Shaw, David E.; Eaton, William A. (2015年9月25日). 「タンパク質フォールディングにおける緩やかな拡散の構造的起源」 . Science . 349 ( 6255): 1504– 1510. Bibcode : 2015Sci...349.1504C . doi : 10.1126/science.aab1369 . ISSN 0036-8075 . PMC 6260792. PMID 26404828 .   
  12. ^朱永進;アロンソ、ダーウィン OV。マキ、コウスケ；ファン・チェンイェン。ラー、スティーブン J.ヴァレリー・ダゲット。ローダー、ハインリヒ。デグラード、ウィリアム F.凱、馮（2003 年 12 月 11 日）。「α3D の超高速フォールディング: 新たに設計された 3 ヘリックスバンドルタンパク質」。米国科学アカデミーの議事録。100 (26): 15486–15491。Bibcode : 2003PNAS..10015486Z。土井：10.1073/pnas.2136623100。ISSN 0027-8424。PMC 307594。PMID 14671331。   
  13. ^ Mocny, Catherine S.; Pecoraro, Vincent L. (2015年8月18日). 「De Novoタンパク質設計：合成生物無機化学の方法論」 . Accounts of Chemical Research . 48 (8): 2388– 2396. doi : 10.1021/ acs.accounts.5b00175 . ISSN 0001-4842 . PMC 5257248. PMID 26237119 .   
  14. ^ 「Arcellxによるがんおよび自己免疫疾患に対する細胞療法」Arcellx . 2023年2月6日. 2023年2月8日閲覧。
  15. ^ Qin, Haiying; Edwards, Justin P.; Zaritskaya, Liubov; Gupta, Ankit; Mu, C. Jenny; Fry, Terry J.; Hilbert, David M.; LaFleur, David W. (2019). 「CD123を標的とするDドメインを組み込んだキメラ抗原受容体は、T細胞の強力なモノおよびバイスペシフィック抗腫瘍活性を誘導する」 . Molecular Therapy . 27 (7): 1262– 1274. doi : 10.1016/j.ymthe.2019.04.010 . PMC 6612629. PMID 31043341 .  
  16. ^ 「多発性骨髄腫における細胞治療の第1相試験のマスタープロトコル - 全文表示」 ClinicalTrials.gov 2019年11月7日. 2023年2月8日閲覧。
  17. ^ Korendovych, Ivan V.; DeGrado, William F. (2020). 「De novoタンパク質設計の回顧」 . Quarterly Reviews of Biophysics . 53 : e3. doi : 10.1017/S0033583519000131 . ISSN 0033-5835 . PMC 7243446. PMID 32041676 .   
  18. ^ Cheng, Richard P.; Gellman, Samuel H.; DeGrado, William F. (2001年10月1日). 「β-ペプチド：構造から機能へ」 . Chemical Reviews . 101 (10): 3219– 3232. doi : 10.1021/cr000045i . ISSN 0009-2665 . PMID 11710070 .  
  19. ^ Tew, Gregory N.; Scott, Richard W.; Klein, Michael L.; DeGrado, William F. (2010年1月19日). 「抗菌性ポリマー、フォルダマー、および小分子のDe Novo設計：発見から実用化まで」 . Accounts of Chemical Research . 43 (1): 30– 39. doi : 10.1021/ar900036b . ISSN 0001-4842 . PMC 2808429. PMID 19813703 .   
  20. ^ Bach, Alvin C.; Espina, J. Robert; Jackson, Sharon A.; Stouten, Pieter FW; Duke, Jodie L.; Mousa, Shaker A.; DeGrado, William F. (1996年1月1日). 「タイプII'からタイプI βターンへのスワップはインテグリンの特異性を変化させる」 . Journal of the American Chemical Society . 118 (1): 293– 294. doi : 10.1021/ja953163+ . ISSN 0002-7863 . 
  21. ^ムーサ、シェーカー A.;デグラード、ウィリアム F.ムー、ドゥンシュウ。カピル、ラム P.ルッケージ、ベネディクト R.ライリー、トーマス M. (1996)。「新規血小板 GPIIb/IIIa アンタゴニストである DMP 728 の経口抗血小板、抗血栓作用」。循環。93 (3): 537–543 .土井: 10.1161/01.cir.93.3.537。ISSN 0009-7322。PMID 8565173。  
  22. ^ Reed, Nilgun I.; Jo, Hyunil; Chen, Chun; Tsujino, Kazuyuki; Arnold, Thomas D.; DeGrado, William F.; Sheppard, Dean (2015年5月20日). 「α v β 1 インテグリンは組織線維症において生体内で重要な役割を果たす」. Science Translational Medicine . 7 (288): 288ra79. doi : 10.1126/scitranslmed.aaa5094 . ISSN 1946-6234 . PMC 4461057. PMID 25995225 .   
  23. ^ "Pliant" . Pliant . 2023年1月5日. 2023年2月8日閲覧。
  24. ^ “The Protein Society : Protein Society Awards” . The Protein Society . 2019年12月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。2023年2月8日閲覧。
  25. ^ “Recipients | ACS Division of Biological Chemistry Website” . www.divbiolchem.org . 2019年4月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2018年3月22日閲覧。
  26. ^ 「ロナルド・ブレスロー生体模倣化学における功績に対する賞」アメリカ化学会. 2025年5月8日閲覧。
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