ウォルフラム症候群
人間の病気

病状
ウォルフラム症候群
その他の名前尿崩症-糖尿病-視神経萎縮-難聴症候群
網膜症を伴わない視神経萎縮を示す眼の写真画像；Manaviat et al., 2009 [1]より
専門医学遺伝学、神経学、内分泌学 
症状糖尿病、視覚障害、聴覚障害、神経変性
間隔生涯
種類WFS1変異、WFS2変異
原因WFS1およびWFS2遺伝子の変異
診断方法遺伝子検査
頻度米国では5000人未満（2024年）

ウォルフラム症候群は、 DIDMOAD（糖尿病性尿崩症、糖尿病性視神経萎縮、難聴）とも呼ばれる稀な常染色体劣性遺伝疾患で、小児期発症型糖尿病、視神経萎縮、難聴に加え、神経変性疾患を含む様々な疾患を引き起こす可能性があります。症状は小児期から成人期（ 2～65歳）にかけて早期に現れることがあります。小児における再発リスクは25%です。[2] [3] [4] [5] [6]

1938年にドン・J・ウォルフラム医師によって4人の兄弟姉妹で初めて報告されました。1995年には45人の患者のプロファイルに基づいて診断基準が作成されました。[2] この疾患は中枢神経系（特に脳幹）を侵します。ウォルフラム症候群には、原因遺伝子によって区別される2つのサブタイプ、すなわちウォルフラム症候群1型（WFS1）と2型（WFS2）があります。

米国ではこの病気の患者は5,000人未満で、WFS1はWFS2よりも一般的です。[7]

兆候と症状

最初の症状は典型的には糖尿病で、通常6歳頃に診断されます。ウォルフラム症候群に関連するインスリン依存型糖尿病は、診断が早いこと、自己抗体陽性やケトアシドーシスがまれであること、寛解期間が長いこと、毎日のインスリン必要量が少ないこと、平均HbA1c値が低いこと、低血糖の頻度が高いことで1型糖尿病と異なります。[8]

この疾患の2番目に多い臨床症状は尿崩症です。これは、腎流出路拡張により腎臓が水分を保持できず、尿量の増加につながるものです。[9] [10] [11]この疾患は、WSF1変異を持つ人の約70%に発症します（WFS2変異は通常、尿崩症とは関連がありません）。[8] [12]尿崩症は14歳前後で発症しますが、診断が遅れることが多いため、発症年齢には大きなばらつきがあります。[8]

次に現れる症状は、網膜神経節細胞の軸索変性による視神経萎縮で、11歳頃によく見られます。視力低下と色覚の喪失から数年後には失明に至る傾向があります。 [8]ウォルフラム症候群の患者によく見られる眼科的異常は、白内障、眼振、緑内障、黄斑症です。また、ウォルフラム症候群に伴うミトコンドリアの変性による色素性網膜症もありますが、これは非常にまれで、ごく少数の症例でしか見つかっていません。[8]

ウォルフラム症候群の患者の約65%は感音難聴を経験します。感音難聴は出生時の難聴、または思春期の軽度の難聴として現れ、徐々に悪化します。[2]しかし、感音難聴の進行は比較的緩やかで、初期には高周波音に影響を及ぼします。WFS1変異を持つ患者は中枢神経系の変性障害を有しており、加齢とともに他の難聴患者よりも重度の難聴を呈する可能性が高くなります。[3] [8]

WSF1変異を持つ人の大多数（60％以上）は40歳前後で神経症状を発症しますが、中にはもっと若い年齢でこれらの症状を経験する人もいます。最も一般的な神経学的異常には、小脳失調症、末梢神経障害、てんかん、認知障害、嚥下障害、構音障害、味覚と嗅覚の低下などがあります。さらに、患者は起立性低血圧、胃不全麻痺、低体温または高体温、発汗減少または多汗症、便秘、頭痛を経験することもあります。[3] [12] [8]さらに、患者が重度のうつ病、睡眠異常、精神病、身体的攻撃性を示す場合もあります。上記の状態の出現は、ウォルフラム症候群の臨床症状を複雑化させる可能性があります。[8]

ウォルフラム症候群の患者の90%以上に尿路障害が認められます。この症候群では神経因性膀胱が神経障害の主な症状であり、尿失禁、水尿管症候群、反復性感染症を引き起こす可能性があります。反復性尿路感染症は、ウォルフラム症候群に伴う最も一般的な臨床的問題の一つです。これらの泌尿器系の異常は通常20歳で発症し、13歳、21歳、33歳でピークを迎えることがあります。[3] [8]さらに、膀胱機能障害は時間の経過とともに進行する可能性があります。[12]

内分泌機能障害は、ウォルフラム症候群のもう一つの臨床症状であり、性腺機能低下症も含まれます。より具体的には、性腺機能低下症は女性よりも男性に多く見られます。男性患者は生殖能力の低下や勃起不全を経験する可能性が高く、女性患者は月経異常を経験する可能性があります。さらに、下垂体前葉の機能低下により、ウォルフラム症候群の患者は低身長、成長ホルモン欠乏症、副腎皮質刺激ホルモン分泌不全症を呈することもあります。[2] [8] [13]ウォルフラム症候群の患者は糖尿病、尿崩症、尿路障害を発症する可能性があるため、デスモプレシンによる治療が行われますが、これが低ナトリウム血症の発症につながる可能性があります。[2]

ウォルフラム症候群に関連するその他の異常としては、胃腸障害（胃不全麻痺および便失禁）や心臓病などが挙げられます。これらの障害は、WFS1遺伝子変異のまれな症例で報告されています。[8]

原因

ウォルフラム症候群は、ミトコンドリアDNAの変異に関する複数の報告から、当初はミトコンドリア機能不全によって引き起こされると考えられていました。しかし、現在では、ウォルフラム症候群は先天性の小胞体（ER）機能不全によって引き起こされることが確立されています。[2]

ウォルフラム症候群などの常染色体劣性疾患の伝達を示す図

ウォルフラム症候群1（WFS1）とウォルフラム症候群2（WFS2）の2つの形態が報告されている。[2]

WFS1

WFS1遺伝子、またはウルフラミン遺伝子は、ウルフラミンタンパク質の合成に必要な指示を与えます。[2] WFS1遺伝子は全身の細胞で活性化しており、特に心臓、脳、肺、内耳、膵臓で強い活性を示します。膵臓は食物の消化を助ける酵素を産生し、インスリンというホルモンも産生します。インスリンは、血液から細胞へ送られてエネルギーに変換されるグルコース（糖の一種）の量を制御します。[14]

細胞内では、ウルフラミンは小胞体に位置します。小胞体は様々な機能を有し、新たに形成されたタンパク質を折り畳み、適切な3次元形状に変形させることで、適切に機能させます。また、小胞体はタンパク質、脂肪、その他の物質を細胞内の特定の部位または細胞表面へ輸送する役割も担っています。ウルフラミンの機能は不明ですが、小胞体における位置から、タンパク質の折り畳みや細胞輸送に関与している可能性があります。膵臓では、ウルフラミンはインスリンの前駆体タンパク質（プロインスリン）を、血糖値を制御する成熟ホルモンへと折り畳む役割を担っている可能性があります。研究結果によると、ウルフラミンは小胞体への蓄え量を制御することで、細胞内の荷電カルシウム原子（カルシウムイオン）の適切なレベルを維持する役割を担っている可能性も示唆されています。内耳では、ウルフラミンは聴覚に不可欠なカルシウムイオンやその他の荷電粒子の適切なレベルを維持する役割を担っている可能性があります。[15] WFS1の変異は、ミスフォールドタンパク質の蓄積増加によるERストレスを引き起こす。ミスフォールドタンパク質レベルが高いと、アンフォールドタンパク質応答（UPR）が刺激され、転写および翻訳プロセスが誘導され、ER恒常性を回復する。しかし、生理学的または病態生理学的イベントによりERストレスが持続すると、UPRはアポトーシスを誘導する。[8]

DFNA6と呼ばれる非症候性難聴（他の部位に影響を与える関連徴候や症状を伴わない難聴）の患者において、30以上のWFS1遺伝子変異が確認されています。DFNA6難聴の患者は、チューバや月の「m」のような低音（低周波音）を聞き取ることができません。DFNA6難聴は、鳥のさえずりのような高音（高周波音）やあらゆる周波数の音に影響を及ぼす多くの非症候性難聴とは異なります。WFS1遺伝子変異の多くは、ウルフラミンの合成に用いられるタンパク質構成要素（アミノ酸）の1つを誤ったアミノ酸に置換します。ある変異では、ウルフラミンからアミノ酸が欠失します。WFS1遺伝子変異はウルフラミンの立体構造を変化させ、それが機能に影響を与える可能性があります。しかしながら、ウルフラミンの機能は未解明であるため、WFS1遺伝子変異がどのように難聴を引き起こすのかは不明です。一部の研究者は、変性したウルフラミンが内耳の荷電粒子のバランスを崩し、聴覚プロセスに干渉すると示唆している。[16]

その他の疾患 - WFS1遺伝子の変異によって引き起こされる

WFS1遺伝子の変異は、ウォルフラム症候群を引き起こします。研究者らは、ウォルフラム症候群を引き起こす100種類以上のWFS1変異を特定しています。変異の中には、WFS1遺伝子からDNAが欠失または挿入されるものがあります。その結果、細胞内にウォルフラミンがほとんど、あるいは全く存在しなくなります。また、ウォルフラミンの合成に用いられるタンパク質構成要素（アミノ酸）の1つが、誤ったアミノ酸に置き換わる変異もあります。これらの変異は、ウォルフラミンの活性を劇的に低下させると考えられています。研究者らは、ウォルフラミンの喪失がインスリン産生を阻害し、血糖コントロール不良と糖尿病につながると示唆しています。WFS1変異がウォルフラム症候群の他の症状にどのようにつながるかは不明です。

WFS2

ウォルフラム症候群2型（WFS2）は、ウォルフラム症候群のサブタイプであり、CDGSH鉄硫黄ドメイン含有タンパク質2遺伝子（CISD2遺伝子）の変異によって引き起こされます。CISD2はタンパク質コード遺伝子で、主に小胞体（ER）に見られますが、いくつかの研究では、ミトコンドリア外膜に局在することもあることが示されています。この遺伝子の変異は、ERのタンパク質フォールディングとミトコンドリアの機能に影響を及ぼし、WFS2患者に見られる兆候と症状につながります。場合によっては、遺伝子の変異により、早期老化、マイトファジー、ミトコンドリア機能不全につながることがあります。マウスを使用した研究では、WFS2がER Ca2+の減少とミトコンドリアCa2+の増加を引き起こしました。これにより、ERへのストレスが増加し、小胞体タンパク質応答（UPR）が活性化されます。 WFS2とその神経変性への影響をより深く理解するためには、さらなる研究が必要です。[17] [18] [19]

WFS1とWFS2の臨床的特徴は、糖尿病、視神経萎縮/神経障害、感音難聴、泌尿生殖器系の問題です。両タイプには重複する症状もありますが、両者を区別する上で役立つ相違点がいくつかあります。主な違いの一つは、WFS2は尿崩症や精神疾患とは関連がなく、出血リスクの上昇や消化性潰瘍と関連していることです。[12]

CISD2遺伝子は染色体4q24上の3つのエクソンから構成され、NAF-1（栄養欠乏オートファジー因子-1）タンパク質をコードしています。したがって、患者においてWFS2が疑われる場合、遺伝子解析のために3つのエクソンとそのイントロン領域の遺伝子配列決定を行うことが有用となる可能性があります。[20]

WFS2 は、ウォルフラム症候群の最も稀で、最近発見されたサブタイプです。

疫学

ウォルフラム症候群は、稀な常染色体劣性神経変性疾患と考えられています。国際疾病分類草案（ICD-11）によると、ウォルフラム症候群は稀な特定糖尿病に分類されています。[2]この疾患は、16万人から77万人に1人が罹患すると推定されています。[2] [21]より具体的には、英国では77万人に1人、日本で71万人に1人、北米では10万人に1人、イタリアでは100万人に0.74人、レバノンでは6万8千人に1人であり、最も高い有病率はシチリア島（イタリア）の狭い地域で5万4478人に1人です。[3] [8] [9]有病率の高い集団は、近親婚率が高いと考えられています。[22] [23] WSF1変異キャリアの頻度は英国の人口の354人に1人と推定されており、この疾患は若年発症インスリン非依存性糖尿病患者の150人に1人に影響を及ぼすと推定されている。[24]

診断

ウォルフラム症候群の診断は多面的であり、臨床評価、遺伝子検査、臨床検査、画像検査などが行われます。臨床評価は通常、詳細な病歴聴取と身体診察から始まります。患者の多くは若年発症型糖尿病を呈し、その後、進行性視神経萎縮が進行します。視神経萎縮とは、眼と脳をつなぐ視神経が徐々に変性し、視力低下につながる疾患です。[9] 16歳未満の小児で糖尿病と診断された場合、疑いが高まります。ウォルフラム症候群の症状は多岐にわたることが、より多くの証拠から示されています。

この症候群は様々な症状を呈する。糖尿病と視神経萎縮に加え、尿崩症（腎臓が水分を保持できず、頻尿と過度の渇きにつながる状態）を呈することもある。また、感音難聴を伴う場合もある。感音難聴は、内耳または耳と脳をつなぐ神経の損傷によって引き起こされる難聴の一種である。運動失調（筋肉の協調運動の欠如）やミオクローヌス（突発的な不随意筋のけいれん）などの神経学的異常も観察されることがある。[25] 1型糖尿病に始まり、生後10年以内に視力喪失に至る症状の進行は、診断の重要な手がかりとなる。[26]

ウォルフラム症候群における脳と視神経の損傷の程度を理解するには、画像検査が不可欠です。磁気共鳴画像法（MRI）では、運動制御と協調を司る脳の領域である脳幹と小脳の著しい萎縮が明らかになります。これらの変化は、ニューロンの死滅を含む、ニューロンの構造または機能の進行性の喪失を伴う疾患である他の神経変性疾患で見られる変化と類似している可能性があります。[27]さらに、脳幹の一部である橋の領域は、T2強調画像で信号強度の上昇を示す場合があり、組織構成の潜在的な損傷または変化を示唆しています。小脳と脳幹（中小脳脚）の接続も萎縮を示す可能性があり、これはウォルフラム症候群と一致しています。視覚情報を目から脳に伝達する経路である視放線の変化も検出され、これはウォルフラム症候群の視神経萎縮の特徴と一致しています。さらに、下垂体後葉に典型的なT1高信号域が認められないことは、バソプレシン含有ニューロンの不足を示唆しており、これはウォルフラム症候群のもう一つの症状である尿崩症としばしば関連しています。光干渉断層撮影（OCT）は網膜神経線維層の厚さを測定するために用いられ、視神経萎縮の評価と疾患の進行のモニタリングに役立ちます。

現在では、遺伝子検査はウォルフラム症候群の診断を確定するために一般的に用いられている。当初は、遺伝性視神経症の患者で、一般的な視神経症遺伝子であるOPA1、OPA3、LHONの変異が陰性であった患者が、ウォルフラム症候群のさらなる遺伝子検査のために選抜された。この症候群に関連する主要な遺伝子はWFS1であり、この遺伝子のサンガー配列決定により、通常は診断が確定する。[28]ほとんどの患者はWFS1に劣性変異を示し、これは両親から1つずつ、変異遺伝子のコピーを2つ受け継いだことを意味する。しかし、H313Yなどの一部の優性変異も特定されており、変異遺伝子のコピーが1つでもこの疾患を引き起こす可能性がある。[29]これらの優性変異は、低音の聞き取り能力に影響を与える低周波感音難聴に関連することが多い。さらに、WFS1変異を持つ患者で糖尿病が優性遺伝する常染色体優性糖尿病が最近発見された。遺伝子検査の結果を解釈するには、変異の複雑さのために専門知識が必要である。[30]

WS2は常染色体劣性遺伝のため、詳細な家族歴が重要であり、罹患した個人とその家族は遺伝パターン、他の家族へのリスク、生殖の選択肢を理解するために遺伝カウンセリングを受けることが推奨されている。[31]少数の患者はCISD2（WFS2）遺伝子に劣性変異を有しており、WFS1変異のない患者にはWFS2のサンガーシーケンスが実施される。[32]ウォルフラム症候群および関連疾患に対して、エクソーム（遺伝子のすべてのタンパク質コード領域をシーケンスすること）とゲノムシーケンス（遺伝子コード全体をシーケンスすること）に基づく診断方法の開発が進められている。[33]

その他の診断ツールとしては、ウォルフラム症候群の一般的な特徴である感音難聴を特定するための聴覚検査や、神経変性疾患の性質に起因する認知機能や行動機能の問題に対処するための精神医学的評価などがあります。聴覚検査は、難聴の程度を評価し、補聴器やその他の補助器具などの介入を導くのに役立ちます。ウォルフラム症候群の神経学的側面は認知機能の低下や行動変化につながる可能性があり、適切な管理と支援が必要となるため、精神医学的評価は重要です。[34]

処理

直接的な治療法は知られていない。現在の治療は、ウォルフラム症候群の合併症の管理に重点を置いている。ウォルフラム症候群による尿崩症の治療において、デスモプレシンの経鼻投与または経口投与は症状の改善に効果があることが示されている。 [8]難聴を経験したウォルフラム症候群の患者は、人工内耳や補聴器の使用により改善がみられた。[35]現在、神経症状の進行を遅らせる治療法はないが、嚥下療法と食道筋切開術は、一部の神経症状の緩和に有効であることが示されている。[36]抗コリン薬、清潔間欠導尿法、電気刺激、理学療法は、神経因性膀胱や上部尿路拡張症など、ウォルフラム症候群による泌尿器系の異常の管理に有効であることが示されている。[37]

直接的な治療法は存在しませんが、現在、ウォルフラム症候群の治療における有効性について多くの治療法が研究されています。遺伝子療法および再生療法は、ウォルフラム症候群によって損傷した膵臓β細胞、神経細胞、網膜細胞などの組織の再生における有効性について研究されています。[38]

WFS1変異によりER内のタンパク質が不適切に折り畳まれ、ERストレスにつながる。ERストレスは折り畳まれていないタンパク質の応答（UPR）を刺激し、膵臓β細胞の細胞アポトーシスを引き起こす。[39]化学シャペロンはUPR応答を減らし、細胞死を防ぐことで病気の進行を遅らせる効果について研究されている。[8]  FDAは、ウォルフラム症候群患者の神経変性を遅らせるためにERストレスを減らす化学シャペロンとして4-フェニル酪酸（PBA）とタウロウルソデオキシコール酸（TUDCA）を承認した。[40] 2023年の時点で、抗てんかん薬であるバルプロ酸ナトリウムは、ERストレス誘発性のアポトーシスを阻害し、神経変性を減らす能力を示す研究により、ウォルフラム症候群の治療薬として研究されている。[41]グルカゴン様ペプチド-1受容体（GLP 1-R）作動薬であるリラグルチドは、糖尿病の改善、ERストレスによる細胞死の減少、神経炎症の減少、網膜神経節細胞死の防止、視神経変性の予防に効果があることが示されているため、効果的な治療法であると仮定されている。[42]  ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤も、リラグルチドと同様にGLP 1-Rを活性化する能力があるため、ウォルフラム症候群の治療に有効であると仮定されている。[43]  しかし、ウォルフラム症候群の治療にリラグルチドとDPP-4阻害剤を使用する有効性と安全性はまだ十分に研究されていない。

ERカルシウム濃度も、ウォルフラム症候群の治療標的として特定されています。WFS1遺伝子変異は細胞質カルシウム濃度を増加させ、カルパインとして知られるシステインプロテアーゼの活性化につながります。カルパイン活性化の増加は細胞死と関連しています。[44] 2021年現在、悪性高熱症および筋痙攣の治療薬であるダントロレンナトリウムが、ウォルフラム症候群患者を対象とした第2相臨床試験で検討されています。[45]

予後

ウォルフラム症候群の予後は非常に悪く、35歳未満（年齢範囲25～39歳）の死亡率の中央値は65%です。[13]ウォルフラム症候群患者の死亡の主な原因は、重度の神経障害による中枢性呼吸不全と、感染症に起因する腎不全の2つです。[46] [47]現在、病気の進行を遅らせたり、逆行させたりする効果的な治療法はありません。[47]

参照

参考文献

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