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| 名前 | |
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| IUPAC名
1α-(メトキシメチル)-3,7,17-トリオキソ-2-オキサ-6,4-(エポキシメテノ)アンドロスタ-5,8-ジエン-11α-イル酢酸
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| IUPAC体系名
(1 S ,6b R ,9a S ,11 R ,11b R )-1-(メトキシメチル)-9a,11b-ジメチル-3,6,9-トリオキソ-1,6,6b,7,8,9,9a,10,11,11b-デカヒドロ-3 H -フロ[4,3,2- de ]インデノ[4,5- h ][2]ベンゾピラン-11-イルアセテート | |
| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| チェムブル |
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.112.065 |
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PubChem CID
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| ユニイ |
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CompToxダッシュボード （EPA）
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| プロパティ | |
| C 23 H 24 O 8 | |
| モル質量 | 428.437 g·mol −1 |
| 融点 | 238～242℃（460～468°F、511～515K） |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
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真菌ペニシリウム・フニクロサム（Talaromyces wortmannii）のステロイド代謝物であるワートマンニンは、ホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K）の非特異的共有結合型阻害剤です。in vitro阻害濃度（IC 50 ）は約5 nMであり、一般的に用いられる別のPI3K阻害剤LY294002よりも強力な阻害剤です。ワートマニンは、高濃度では、クラス I、II、III のPI3K メンバーに対して同様の効力を示すが、 mTOR、DNA-PKcs、一部のホスファチジルイノシトール 4-キナーゼ、ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK) およびミトゲン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)などの他の PI3K 関連酵素も阻害することができる[1] [2] 。ワートマニンは、 PI3K と同じ範囲のIC 50で、ポロ様キナーゼファミリーのメンバーを阻害することも報告されている。 [3] 組織培養におけるワートマニンの半減期は約 10 分であるが、これは、PI3K を共有結合で不活性化する能力にも関与する、反応性の高い C20 炭素の存在による。ワートマニンは、 DNA 修復、受容体を介したエンドサイトーシスおよび細胞増殖を阻害する研究で以前にも使用されてきた、一般的に使用される細胞生物学試薬である。 [4] [5]
ホスホイノシチド3キナーゼ
ホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K）は重要な細胞生存シグナル伝達経路を活性化し、卵巣がん、頭頸部がん、尿路がん、子宮頸がん、小細胞肺がんにおいて恒常的な活性化が認められます。PI3Kシグナル伝達は、多くのヒトがんにおいて欠損している腫瘍抑制因子PTENのホスファターゼ活性によって減弱します。PI3Kを阻害することで、主要な癌細胞生存シグナル伝達経路を阻害し、重要な欠損型腫瘍抑制因子の作用を克服する機会が得られ、抗腫瘍活性と様々な薬剤に対する腫瘍感受性の向上が期待されます。
ワートマンニンはPI3K阻害剤であるため、記憶に有害な影響を与え、空間学習能力を低下させる。[6] [7] [8]
デリバティブ
治療効果を失わずに、より安定したワートマンニン誘導体を特定するための医薬化学研究が行われてきました。 [9]
ソノリシブ
これらの薬剤の一つであるソノリシブ（PX-866）は、経口投与時にPI-3キナーゼの不可逆的阻害剤として有効性を示すことが示されています。ソノリシブは、オンコチレオン社によって第1相臨床試験に導入されました。 [10] [11] [12] ソノリシブの臨床開発計画には、主要なヒト癌における単独療法と併用療法の両方が含まれています。[13] 2010年には、ソノリシブは固形腫瘍を対象とした4つの第2相試験を開始しました。[14]同社は2012年6月に第2相試験の最新情報を発表しました。[15] 第1相試験の結果（ドセタキセル併用）は2013年8月に発表されました。[16] 2014年7月に発表された第2相試験（NSCLC）の結果では、「分子生物学的前治療のない進行性難治性NSCLC患者において、ドセタキセルにPX-866を追加してもPFS、奏効率、OSは改善されなかった」と結論付けられました。[17] 2015年9月、再発性膠芽腫を対象とした第2相試験で主要評価項目を達成できなかったと報告されました。[18]
参考文献
- ^ Vanhaesebroeck B, Leevers SJ, Ahmadi K, Timms J, Katso R, Driscoll PC, et al. (2001). 「3-リン酸化イノシトール脂質の合成と機能」. Annual Review of Biochemistry . 70 : 535–602 . doi :10.1146/annurev.biochem.70.1.535. PMID 11395417.
- ^ Ferby I, Waga I, Kume K, Sakanaka C, Shimizu T (1996). 「好中球およびマクロファージにおけるPAF誘導MAPK活性化はワートマンニンによって阻害される」.血小板活性化因子および関連脂質メディエーター 2.実験医学生物学の進歩. 第416巻. pp. 321–6 . doi :10.1007/978-1-4899-0179-8_51. ISBN 978-1-4899-0181-1. PMID 9131167。
- ^ Liu Y, Jiang N, Wu J, Dai W, Rosenblum JS (2007年1月). 「ワートマンニンによるポロ様キナーゼの阻害．標識部位と下流への影響」. The Journal of Biological Chemistry . 282 (4): 2505–11 . doi : 10.1074/jbc.M609603200 . PMID 17135248.
- ^ Liu Y, Shreder KR, Gai W, Corral S, Ferris DK, Rosenblum JS (2005年1月). 「広く使用されているホスホイノシチド3-キナーゼ阻害剤であるワートマンニンは、哺乳類のポロ様キナーゼも強力に阻害する」. Chemistry & Biology . 12 (1): 99– 107. doi : 10.1016/j.chembiol.2004.11.009 . PMID 15664519.
- ^ Kim SH, Jang YW, Hwang P, Kim HJ, Han GY, Kim CW (2012年1月). 「ストレプトゾトシン誘発性タンパク尿性腎疾患ラットにおけるホスホイノシチド3キナーゼ阻害剤ワートマンニンの腎保護効果」. Experimental & Molecular Medicine . 44 (1): 45– 51. doi :10.3858/emm.2012.44.1.004. PMC 3277897. PMID 22056625 .
- ^ 水野 正之、山田 健、武井 暢、トラン メイソン・ヒム、ヘ ジュン、中島 明、他 (2003年2月). 「ホスファチジルイノシトール3キナーゼ：BDNF依存性空間記憶形成を媒介する分子」.分子精神医学. 8 (2): 217–24 . doi :10.1038/sj.mp.4001215. PMID 12610654. S2CID 21168835.
- ^ Jiang X, Tian Q, Wang Y, Zhou XW, Xie JZ, Wang JZ, 他 (2011年9月). 「アセチル-L-カルニチンは、ホスホイノシトール-3キナーゼおよびプロテインキナーゼCの阻害によって引き起こされる空間記憶障害を改善する」. Journal of Neurochemistry . 118 (5): 864–78 . doi :10.1111/j.1471-4159.2011.07355.x. PMID 21689104. S2CID 45573586.
- ^ Kumar M, Bansal N (2018年10月). 「ファスジル塩酸塩はストレプトゾトシン誘発性アルツハイマー病ラットモデルにおける記憶障害を改善する：PI3キナーゼ、eNOS、NFκBの関与」.行動脳研究. 351 : 4–16 . doi :10.1016/j.bbr.2018.05.024. PMID 29807069. S2CID 44121036.
- ^ Ihle NT, Williams R, Chow S, Chew W, Berggren MI, Paine-Murrieta G, et al. (2004年7月). 「新規ホスホイノシチド3キナーゼシグナル伝達阻害剤PX-866の分子薬理学および抗腫瘍活性」. Molecular Cancer Therapeutics . 3 (7): 763–72 . doi : 10.1158/1535-7163.763.3.7 . PMID 15252137.
- ^ Howes AL, Chiang GG, Lang ES, Ho CB, Powis G, Vuori K, 他 (2007年9月). 「ホスファチジルイノシトール3キナーゼ阻害剤PX-866は、三次元培養における癌細胞の運動性と増殖に対する強力な阻害剤である」. Molecular Cancer Therapeutics . 6 (9): 2505–14 . doi :10.1158/1535-7163.MCT-06-0698. PMID 17766839. S2CID 36657063.
- ^ PX-866 2010年6月[永久リンク切れ]
- ^ ClinicalTrials.govの「経口PX-866の第I相試験」の臨床試験番号NCT00726583
- ^ オンコチレオン社、PX-866抗がん剤の第1相試験を開始。2008年6月17日 ライフサイエンスワールドニュース
- ^ 「ONTY、経口PI3K阻害剤を用いた4段階の第2相試験プログラムを開始」2010年11月4日。[永久リンク切れ]
- ^ 「オンコシレオン、米国臨床腫瘍学会年次総会でPX-866の臨床データを発表」2012年6月。2016年3月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年3月17日閲覧。
- ^ 進行固形腫瘍患者を対象としたPX-866とドセタキセルの併用療法に関する多施設共同第1相試験
- ^ Levy B, Spira A, Becker D, Evans T, Schnadig I, Camidge DR, et al. (2014年7月). 「再発または転移性非小細胞肺癌患者を対象とした、ドセタキセルとPX-866（不可逆性経口ホスファチジルイノシトール3キナーゼ阻害剤）の併用または非併用によるランダム化第2相試験」Journal of Thoracic Oncology . 9 (7): 1031– 1035. doi : 10.1097/JTO.0000000000000183 . PMID 24926548.
- ^ Pitz MW, Eisenhauer EA, MacNeil MV, Thiessen B, Easaw JC, Macdonald DR, et al. (2015年9月). 「再発性膠芽腫におけるPX-866の第II相試験」Neuro-Oncology . 17 (9): 1270–4 . doi :10.1093/neuonc/nou365. PMC 4588751. PMID 25605819 .
外部リンク
- PDB内のタンパク質に結合したワートマンニン
