YPEL3

YPEL3
識別子
エイリアスYPEL3、3のように叫ぶ
外部IDオミム: 609724 ; MGI : 1913340 ;ホモロジーン: 116010 ;ジーンカード：YPEL3 ; OMA : YPEL3 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

83719

66090

アンサンブル

ENSG00000090238

ENSMUSG00000042675

ユニプロット

P61236

P61237

RefSeq (mRNA)

NM_001145524 NM_031477

NM_025347 NM_026875

RefSeq（タンパク質）

NP_001138996 NP_113665

場所（UCSC）16章: 30.09 – 30.1 Mb7章: 126.78 – 126.78 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
人間の表示/編集マウスの表示/編集

Yippee-like 3 (Drosophila)は、ヒトでは YPEL3遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ] [ 6 ] YPEL3 は、正常細胞株および腫瘍細胞株において増殖抑制効果を有する。[ 7 ] 5 つのファミリーメンバー (YPEL1-5) のうちの 1 つである YPEL3 は、そのDrosophila melanogaster相同遺伝子にちなんで命名された。[ 6 ] p53活性化MCF7細胞の遺伝子発現プロファイリングアッセイで最初に発見され、 [ 8 ] YPEL3 の誘導は、特定のヒト正常細胞および腫瘍細胞型において永久的な増殖停止または細胞老化を引き起こすことが示されている。 [ 7 ] YPEL3 プロモーター付近のCpG アイランドのDNA メチル化およびヒストンのアセチル化は、ヒト腫瘍における遺伝子発現の減少につながる可能性のあるエピジェネティックなメカニズムを表している可能性がある。[ 7 ]

遺伝子の位置とタンパク質の構造

ヒトYPEL3は16番染色体の短腕（p1611.2）に位置し、逆鎖の30015754から30011130までの4.62kbをカバーしています。[ 6 ] [ 9 ]ショウジョウバエのYippeeタンパク質は、システインとヒスチジンの間で高度な保存性を示すタンパク質を含む推定上のジンクフィンガーモチーフとして同定されました。[ 10 ]ジンクフィンガーはDNA結合の構造的プラットフォームとして機能します。

命名法

YPEL3は、最初はマウスのSUAPとして同定されました。これは、骨髄前駆細胞株で研究された際にアポトーシスを介した細胞増殖阻害における明らかな役割から、不安定な小さなアポトーシスタンパク質にちなんで名付けられました。[ 11 ] SUAPは後に、ショウジョウバエのYippeeタンパク質と相同性を持つ5つのヒト遺伝子の1つであることが判明し、現在のYPEL3（Yippee like three）という名称になりました。[ 6 ]

発見

ショウジョウバエのYippeeタンパク質は、酵母相互作用トラップスクリーニングにおいて、Hyalophora cecropia Hemolinと物理的に相互作用することが発見されました。その後のクローニングと配列解析実験により、Yippeeは真菌からヒトに至るまで、多様な真核生物に存在する保存されたタンパク質遺伝子ファミリーであることが判明しました。 [ 10 ]アミノ酸レベルで解析したところ、キイロショウジョウバエのYippeeとYPEL1は高い相同性（76%）を示しました。その後、ヒト22番染色体の配列解析において、ショウジョウバエのYippee遺伝子と高い相同性を示す遺伝子ファミリーYPEL1-YPEL5が同定されました。[ 6 ]

YPEL3が新規腫瘍抑制因子として機能し、細胞増殖に関与していることは、p53依存性細胞周期停止を調査する実験中に発見されました。p53腫瘍抑制タンパク質の調査中に、p53負の制御因子であるHdmxとHdm2を標的としたマイクロアレイ研究により、YPEL3がMCF7乳がん細胞における潜在的なp53制御遺伝子であることが明らかになりました。[ 8 ]その機能の調査により、YPEL3は細胞老化経路を介して増殖抑制活性を担うと考えられる新規タンパク質であることが発見されました。[ 7 ]

関数

p53による制御

p53はヒト遺伝子TP53によってコードされる腫瘍抑制タンパク質であり、その機能は無秩序な細胞増殖を防ぐことです。p53は、発癌性および非発癌性の両方の、様々な細胞ストレス因子に反応して活性化されます。複雑な経路における重要なチェックポイントである活性化p53は、 DNAに結合し、 DNA修復、増殖停止、細胞老化、アポトーシスなど、様々な細胞増殖プロセスを媒介する遺伝子の転写を制御することが示されています。[ 12 ]細胞周期の制御におけるp53機能の重要性は、ヒト癌の55%にp53変異が見られることから明らかです。[ 13 ]

YPEL3は、p53陰性阻害剤のRNAiノックダウン後にMCF7乳がん細胞においてp53誘導性遺伝子のスクリーニングを行った結果、p53の標的遺伝子となる可能性があることが発見されました。 [ 8 ] ヒト正常細胞株および腫瘍細胞株の両方において、YPEL3はp53誘導性遺伝子であることが示されています。推定p53結合部位は2つ特定されており、1つはYPEL3プロモーターの5'末端の1.3 Kbp、もう1つはYPEL3プロモーターの上流です。[ 6 ]

細胞老化

p53経路応答とその抗増殖役割の一部として、細胞老化は腫瘍抑制遺伝子との作用関係から注目を集めている。 [ 14 ]培養された正常細胞の分裂能力が限られていることを特徴とする細胞老化は、発癌性活性化（早期老化）と、DNA複製の連続的なラウンドの結果としてのテロメア短縮（複製老化）によって引き起こされることが示されている。[ 15 ]細胞老化の特徴として、老化関連（SA）βガラクトシダーゼ染色と、老化細胞の核内に現れる老化関連ヘテロクロマチンフォーカス（SAHF）が挙げられる。[ 16 ] [ 17 ]

マウス骨髄前駆細胞株の研究ではYPEL3がアポトーシスに関与していることが示唆されているが、ヒトYPEL3は、プログラム細胞死の一般的な指標であるサブG1期またはポリADPリボースポリメラーゼ切断を用いたアポトーシス反応を示さなかった。[ 11 ] YPEL3は、IMR90初代ヒト線維芽細胞 を用いた研究で早期老化を誘発することが示されている。U2OS骨肉腫細胞およびMCF7乳癌細胞を用いた研究でも、YPEL3誘導により細胞老化が促進されることが実証されている。[ 7 ] YPEL3の機能に関するさらなる証拠として、卵巣、肺、および結腸腫瘍細胞株においてYPEL3の発現低下が観察されている。[ 7 ] [ 18 ]

エピジェネティック修飾

エピジェネティクスは、遺伝コード（ DNA）の改変を伴わない遺伝子活性の変化を研究する学問です。ゲノムのすぐ上には、遺伝子を様々な程度に活性化または不活性化するための指示を与える様々なエピジェネティックマーカーが存在します。こうした遺伝子のサイレンシングまたは活性化は、新生細胞の分化や、がんを含むいくつかのヒト疾患において重要な役割を果たすことが認識されています。遺伝子変異とは異なり、エピジェネティックな変化は可逆的であると考えられていますが、さらなる研究が必要です。

エピジェネティック修飾の一般的な方法は、DNAメチル化とヒストン修飾の2つです。具体的には、腫瘍抑制遺伝子のプロモーター近傍のCpGアイランド（DNAのグアニンとシトシンに富む領域）の高メチル化が、特定の腫瘍細胞株において報告されています。腫瘍抑制遺伝子であるVHL（フォン・ヒッペル・リンドウ病関連遺伝子）、p16、hMLH1、BRCA1 （乳がん感受性関連遺伝子）の場合、CpGアイランドの高メチル化が遺伝子不活性化の一因となることが示されています。[ 19 ]

YPEL3の発現を制御するエピジェネティックな手段として、ヒストンのアセチル化とDNAメチル化の両方が研究されてきた。Cp70卵巣癌細胞を用いた研究では、YPEL3プロモーター直上流のCpGアイランドの高メチル化がYPEL3の発現をダウンレギュレーションすることが確認されている。 [ 7 ]腫瘍抑制遺伝子のプロモーターに見られる高メチル化は癌の種類に特異的であり、個々のパターンで各腫瘍の種類を識別できる。[ 20 ] このような発見から、研究者はエピジェネティックマーカーを、ヒト癌の潜在的な診断ツール、予後因子、および治療への反応性の指標として研究するようになったが、継続的な研究が必要である。[ 19 ]

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000090238 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000042675 – Ensembl、2017年5月
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  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
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