神代義人

加治郎義人（かじろうよしと、1929年4月18日 - 2011年6月29日）は、日本の生化学者および医学者であり、50年以上にわたり、酵素および細胞内シグナル伝達経路におけるATPおよびGTP駆動型構造変化の効果とメカニズムについて研究を行った。 [ 1 ] [ 2 ]彼は、GTP結合タンパク質が関与するさまざまなシグナル伝達経路と、コエンザイムA （CoA）タンパク質のビオチン依存性カルボキシル化反応のメカニズムに関する研究でよく知られている。[ 2 ]

私生活

カジロは1929年4月18日、日本の岡山で生まれました。[ 2 ]彼は、ヘモグロビンの有名な研究者であるカジロ信代とカジロ幸三の息子です。[ 2 ] 1950年8月5日、彼は大越カジロ邦子と結婚しました。[ 2 ]カジロと彼の妻には、ビオチン依存性プロピオニルCoAカルボキシラーゼの結晶化に関する研究にちなんで名付けられた最初の子供であるカジロ翔子と、カジロ久子の2人の子供がいました。 [ 2 ]カジロは、研究者、指導者、教授として活躍しながら、同僚や学生に常に温かい人柄を示しました。[ 2 ] 1959年、彼はRNA合成と遺伝コードに関する研究で知られるノーベル賞受賞者のセベロ・オチョアと友人になり、彼の研究室で働きました。プロピオニルカルボキシラーゼ反応におけるATPの役割に関する研究の後、彼はATPとアセチルCoAの研究で知られるノーベル賞受賞者のフリッツ・リップマンと良き友人になった。[ 2 ]彼の研究当時、日本は最高の研究室設備を持っていなかったが、カジローは科学と医学の世界的な進歩に貢献することで、この分野での日本の存在感を高めるために努力した。[ 2 ] 1983年、カジローは研究を支える上で不可欠な妻が癌で亡くなったとき、人生で最も困難な課題の1つに直面した。 [ 2 ]悪性リンパ腫との闘病の末、カジローは2011年6月29日に亡くなった。

教育とキャリア

1949年3月、カジロは第六高等学校を自然科学専攻で卒業した。[ 3 ]その後、カジロは東京大学に入学し、1954年3月に医学部を卒業した。[ 3 ]その後、カジロは東京大学病院で研修を受けた。[ 3 ]彼は1955年3月に研修を終え、1955年6月に東京大学医学部から医学博士号を取得した。[ 3 ]カジロは東京大学大学院に入学し、第二基礎医学研究と生物学研究を行った。[ 3 ] 1959年6月、カジロは東京大学大学院を卒業し、博士号を取得した。[ 3 ]

カジロは米国公衆衛生局から国際ポストドクターフェローシップの機会を得て、ニューヨーク大学医療センター生化学科のセベロ・オチョア教授のもとで研究を行った。[ 1 ] 1960年9月、彼はオチョア研究室の研究員になった。[ 1 ]カジロとオチョアは3年間、CoAタンパク質のカルボキシル化に関係する二酸化炭素固定のメカニズムを研究した。[ 2 ] [ 3 ]カジロとオチョアの研究は、ATPとADPの交換を含むプロピオニルカルボキシラーゼ反応のメカニズムのステップを提案した。[ 4 ]彼らの共同研究は、後に1964年に出版されたマルコム・ディクソンの教科書「酵素」で引用された。[ 2 ]

1963年12月、風次郎は日本に戻り、東京大学医学部で研究を行う助教授となった。[ 3 ]助教授として3年間勤務した後、風次郎は1966年12月に東京大学伝染病研究所の助教授に昇進した。 [ 3 ] 1967年春、東京大学医科学研究所（IMSUT）が設立され、風次郎は1967年4月にIMSUTの教授に昇進した。[ 3 ] IMSUTでの研究中、風次郎はGTPのメカニズムに焦点を当て、GTP結合タンパク質に関与するシグナル伝達経路を提唱した。彼は、リボソームを通るタンパク質の転座におけるGTPの役割、Gヌクレオチド結合タンパク質複合体の特性評価、およびタンパク質メカニズムにおけるGTP加水分解の役割を研究した。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] GTP加水分解のエネルギー放出に起因するタンパク質の構造変化に関する彼の研究は、その後の細胞内シグナル伝達の研究へと広がり、世界中の研究者の間で広く受け入れられるようになりました。[ 2 ]

1975年、カジロはセベロ・オチョアの70周年記念シンポジウムに出席した。このシンポジウムでスタンフォード大学のアーサー・コーンバーグ博士と出会い、彼を多くの同僚に紹介した。[ 2 ]カジロと彼の同僚たちは、スタンフォード大学の生化学部のアーサー・コーンバーグ博士や研究者たちと親交を深め、カジロはカリフォルニアをバイオテクノロジーの世界における第二の故郷と考えるようになった。[ 2 ]

1990年3月、カジロは東京大学を退職し、研究を続けるためにスタンフォード大学に赴任した。[ 3 ] 1990年4月、カジロはDNAX分子細胞生物学研究所に加わり、カリフォルニア州パロアルトのスタンフォード大学化学科のカウンセリング教授に任命された。[ 1 ]

1993年、カジロは日本に戻り、東京工業大学（ TIT）生命理工学部に新しい研究室を設立しました。[ 1 ] TIT在籍中、カジロはmRNAのディファレンシャルディスプレイに関する研究を行いました。これは、どの遺伝子がGタンパク質シグナリングを利用して活性化を制御しているかを同定するために使用されるよく知られた手法になりました。[ 8 ]さらに、カジロはアポトーシス関連チロシンキナーゼ（AATYK）のヒトホモログの研究を行い、細胞周期の進行に関与する新しいCdk5 / p35結合タンパク質のアイソフォームを同定しました。[ 9 ]

2000年4月、カジロウ氏は東京工業大学を退職し、出身地である岡山県にある山陽学園大学の副学長に就任した。 [ 3 ]彼は山東学園大学で3年間教授を務めた後、2003年4月に京都大学の教授に任命された。[ 3 ]京都大学では、カジロウ氏は大学大学院医学研究科の新しい水平医学研究機構（HMRO）の責任者を務めた。[ 2 ] 2007年、カジロウ氏は京都大学の若手生命科学者キャリアパス促進ユニット（CPLS）のメンターになった。[ 3 ]カジロウ氏は山陽学園大学の学長に就任してキャリアを終えた。[ 3 ]

研究

カジロ氏は、GTP駆動型シグナル伝達経路、およびそれらの経路に結合するタンパク質、酵素、そして遺伝子制御に関する研究で最もよく知られています。さらに、カジロ氏は、ATP加水分解によって誘発される構造変化に起因するCoAタンパク質のカルボキシル化のメカニズムの提案にも貢献しました。[ 4 ] [ 6 ] [ 10 ]

カジロ氏の研究は、ニューヨーク大学メディカルセンター生化学科のセベロ・オチョア教授の下で、ビオチンとプロピオニルCoAをメチルマロニルCoAに変換するプロピオニルカルボキシラーゼ反応におけるその役割の調査から1960年に始まりました。[ 11 ]結晶化したブタ心臓プロピオニルカルボキシラーゼを作製することにより、カジロ氏と彼のチームはビオチンとスルフィドリル結合試薬が酵素機能に及ぼす影響を観察することができました。[ 11 ]カジロ氏と彼のチームは、プロピオニルカルボキシラーゼ酵素のカルボキシル化と脱炭酸のメカニズムが2つの反応で起こることを発見し、副反応がCO2依存性のPiとADPとATPの交換に関与していると提唱しました。 [ 11 ]彼らはまた、高度に精製されたブタ心臓プロピオニルカルボキシラーゼ酵素にかなりの量のビオチンが含まれていることも発見しました。[ 11 ]過塩素酸でサンプルを調製した後、ビオチンは放出されなかったため、ビオチンは酵素に共有結合していると結論付けられました。[ 11 ]

オチョアの研究室でプロピオニルカルボキシラーゼ反応をさらに1年間研究した後、カジロと彼のチームは1961年に酵素反応のメカニズムを改良した論文を発表しました。[ 12 ]研究チームは、ATPをADPとリンに交換し、その結果としてCO2がプロピオニルカルボキシラーゼ酵素に付着するという全体的なメカニズムを提唱しました。酵素へのCO2の付着は、プロピオニルCoAをメチルマロニルCoAに変換する反応を触媒しました。[ 12 ]カジロと彼の同僚は、プロピオニルカルボキシラーゼによって触媒されるプロピオニルCoAをメチルマロニルCoAに変換する反応は、酵素のカルボキシル化または脱炭酸のために連携して働く2つの別々の可逆的な反応から生じることを発見しました。[ 12 ]マグネシウムイオン存在下では、酵素はCO2 ¬ とATPによってカルボキシル化され、マグネシウムイオン非存在下では、酵素はメチルマロニルCoAによってカルボキシル化される。酵素の脱炭酸反応では、これら2つの反応は逆方向に進行する。[ 12 ] 1962年、カジロとオチョア研究室の研究チームはプロピオニルカルボキシラーゼの機構に関する研究を続け、機構のより詳細な説明を提案した。[ 4 ]カジロと研究チームは、ATPがヒ素分解を受けることを発見した。これは、酵素に結合したCO2の形成が1段階の反応として起こること、およびHCO3がプロピオニルカルボキシラーゼ反応におけるCO2の反応性種であることを示唆している。 [ 4 ]

医科研での数年間の研究で、カジロはGTP結合タンパク質、シグナル伝達におけるGTPaseの役割、およびmRNA遺伝子発現におけるGTPの役割に焦点を当てました。1971年、カジロは大腸菌の2つのH-GTP結合タンパク質の特性を同定する研究を主導しました。[ 13 ] T因子は、大腸菌内でリボソーム上のペプチド結合の伸長に必要な2つの相補的因子の1つです。T因子はTuとTs成分に分かれ、GTP存在下ではTu-Ts複合体はTuとTsに解離し、グアニンが存在しない状態では再結合します。[ 13 ]研究チームは、Tu-Ts複合体はGTP存在下でのみ解離すると示唆しました。[ 13 ]

1974年、カジロは研究チームを率いて、リボソームを通るタンパク質の転座におけるGTPの役割を調査した。[ 5 ]伸長因子G （EF-G）とGTPの存在下では、N-アセチルジフェニルアラニルtRNAはリボソームのA部位（複合体2）からリボソームのP部位に移動する。[ 5 ]研究者らは、GTPの非加水分解性形態である5'-グアニリルメチレンジホスホネート（Gpp(CH2)p）を使用して、リボソームの複合体IIに対する反応の影響を研究できることを発見した。[ 5 ]カジロと彼のチームは、転座反応中にGTPがEF-Gと複合体IIの結合を促進することを発見した。[ 5 ]さらに、彼らは、転座反応後のEF-Gの除去にはGTPの加水分解が関与していると提唱した。[ 5 ]

1978年、カジロはリボソーム内でのポリペプチド鎖の伸長におけるグアノシン5'-三リン酸の役割を概説した詳細な論文を発表しました。[ 7 ]カジロはまず、新しいタンパク質の合成に関与するタンパク質複合体について説明し、リボソームによるタンパク質合成のプロセスを詳しく説明しています。[ 7 ]次に、カジロは、 EF-Tu、EF-Ts 、その他多くの原核生物の伸長因子など、タンパク質伸長に関与する主要な補完因子について概説しています。さらに、カジロは、GTPがこれらの原核生物の伸長因子と相互作用し、加水分解を通じて構造変化を促進する仕組みを説明しています。[ 7 ]

カジロ氏は1986年に顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）の遺伝学研究を開始し、研究の幅をさらに広げました。 [ 14 ] G-CSFはホルモン様糖タンパク質で、造血細胞、すなわち成熟して血液の細胞成分へと分化する血液幹細胞の細胞増殖と分化の調節を補助します。[ 14 ]ヒト扁平上皮癌細胞株を樹立することで、カジロ氏と彼の研究チームは精製されたG-CSFを大量に生産することができました。研究チームはタンパク質の部分的なアミノ酸配列を決定し、細胞内で複数のクローンを作製しました。[ 14 ]これにより、研究者たちは正常なG-CSF活性を示すcDNAの完全なヌクレオチド配列を決定することができました。さらに、カジロ氏と彼の研究チームは、ヒトゲノムにはG-CSF遺伝子が1つしか含まれていないという結論に達しました。[ 14 ]

1988年、カジロ氏はGタンパク質のαサブユニットの形成に関与するヒトGsα遺伝子の研究を始めました。 [ 6 ] Gタンパク質はグアニンヌクレオチドタンパク質であり、膜貫通シグナル伝達に関与するアデニル酸シクラーゼの制御に働きます。[ 6 ]これらのGタンパク質複合体のαサブユニットはグアニンヌクレオチドへの結合を担っており、各タイプのGタンパク質に固有のものです。[ 6 ]カジロ氏と彼の研究者たちは、ラットGsαcDNAのプローブを使用してGsα遺伝子を単離しました。[ 6 ]カジロ氏は、ヒトの半数体ゲノムにはおそらく単一のGsα遺伝子が含まれていると判断しました。[ 6 ]ヒトGsα遺伝子の構造を調べることで、カジロと彼のチームは、遺伝子のイントロンとエクソンの様々なスプライシングパターンの結果として、単一の遺伝子から4種類のGsα mRNA鎖が生成される可能性があることを示唆しました。[ 6 ]カジロはまた、ヒトGsα遺伝子のプロモーター領域が極めて高いグアニンヌクレオチド含有量を持つことを特徴付けました。[ 6 ]

1991年、カジロはGTP結合タンパク質の構造と機能に関する長年の研究をまとめ、様々なシグナル伝達経路について説明しました。[ 10 ]カジロと彼のチームは、タンパク質伸長因子とGTP加水分解との関連性を詳細に説明しました。 [ 10 ]さらに、カジロは、細胞分化、細胞増殖、アポトーシスの分子スイッチとして機能するRasタンパク質のGTPase機能について説明しました。[ 10 ]カジロはGTPaseサイクルのステップについても説明しました。[ 10 ]

東京大学での研究の終わりごろ、カジロ氏はRasタンパク質のより詳細な調査を開始し、Rasによって誘導されるRaf-1の活性化を阻害するRNAアプタマーを調査した。[ 15 ] Raf-1は、細胞の細胞膜から細胞質ゾルと核に増殖および発達のシグナルを伝達する細胞質キナーゼ酵素である。[ 15 ]カジロ氏と彼のチームは、アプタマーのRas結合ドメインに対する高い親和性により、RasとRaf-1の結合ドメインとの相互作用を阻害するRNAアプタマーを開発した。[ 15 ]カジロ氏は、RNA 9Aアプタマーが最も強力であり、細胞内のRasおよびRaf-1細胞シグナル伝達経路を制御する研究者向けのツールとして使用できると結論付けた。[ 15 ]さらに、カジロ氏は、アンダーセン病の発症に関与している可能性のあるGタンパク質共役型内向き整流子（GIRK）の特定の変異を研究した。 [ 16 ]カジロ氏と彼のチームは、カリウム内向き整流子チャネルのC末端に位置するグルタミン酸残基の変異を特定した。[ 16 ]研究チームは、変異領域がGIRKおよびカリウム内向き整流子チャネルのイオンゲート開口を制御する決定因子の1つであると結論付けた。[ 16 ]この変異とアンダーセン症候群との関連は、その症候群の主要な遺伝的原因の1つに対応する位置にあることである。[ 16 ]

受賞歴と学会会員

  • 受賞歴[ 3 ]
    • 1972 – 第9回松永賞
    • 1980年 – 武田医学賞
    • 1995年 紫綬褒章
    • 1999 – 日本学士院賞
    • 2002年 – 米国科学アカデミー外国人会員
    • 2002年 – 米国微生物学アカデミー会員
    • 2005年 – 瑞宝章受章
    • 2006年 – 日本生化学会名誉会員
  • 所属学会および役職[ 2 ] [ 3 ]
    • 1972年 – 1976年: Journal of Biochemistryの副編集長
    • 1974年 - 1999年：国際生化学連合（IUB）日本代表団シンポジウム委員会委員
    • 1975年 – 1983年: アジア・オセアニア生化学者連盟（FAOB）評議員
    • 1976年 - 1999年: 日本学術会議生化学研究委員会委員
    • 1979年～1983年および1987年～1992年：日本分子生物学会評議員
    • 1979年～2011年：山陽学園大学理事
    • 1983年～1984年：日本生化学会副会長
    • 1984年～1985年：日本生化学会会長
    • 1987年 – 1995年: Biochimica et Biophysica Acta編集委員
    • 1987年 – 1993年: Biochemistry（米国）編集委員
    • 1987年 – 2002年: Biochimie（フランス）編集委員
    • 1989年 – 2002年: J. Biology Chemistry (米国) 編集委員
    • 1992年 – 2011年: 山陽学園大学学長
    • 2000年～2011年：武田科学振興財団評議員
    • 2004年～2011年：東京医療研究財団評議員
    • 2008年 – 2011年: アジア太平洋国際分子生物学ネットワーク編集委員会顧問

参考文献

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