タンパク質ZGRF1
ホモサピエンスにおけるタンパク質コード遺伝子
ZGRF1
識別子
エイリアスZGRF1、C4orf21、ジンクフィンガーGRF型含有1
外部IDMGI : 1918893; HomoloGene : 34708; GeneCards : ZGRF1; OMA :ZGRF1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

55345

71643

アンサンブル

ENSG00000138658

ENSMUSG00000051278

ユニプロット

Q86YA3

Q0VGT4

RefSeq (mRNA)

NM_001099776
NM_018392
NM_138698
NM_001350397

NM_197997

RefSeq（タンパク質）

NP_060862
NP_001337326

NP_932114

場所（UCSC）4号線: 112.54 – 112.64 MB3章: 127.35 – 127.41 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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タンパク質ZGRF1は、 ヒトにおいてC4orf21としても知られるZGRF1遺伝子によってコードされるタンパク質で、分子量は236.6 kDaです。[5] ZGRF1遺伝子産物は細胞核に局在し、相同組換えを刺激することでDNA修復を促進します。[6]この遺伝子はほとんどのヒト組織で比較的低い発現を示し、化学物質依存の状況下では発現が上昇します。ZGRF1はほぼすべての真核生物と相同性があります。このタンパク質の機能ドメインは、一連のヘリカーゼ、特にAAA_12ドメインとAAA_11ドメインに結合しています。

遺伝子

遺伝子全体は97,663塩基対の長さで、 6,740ヌクレオチド長の未処理mRNAを有します。28個のエクソンから構成され、2104アミノ酸からなるタンパク質をコードしています。C4orf21には12種類のスプライスバリアントが存在します。

ヒト染色体4番長腕上のc4orf21遺伝子の染色体位置

軌跡

ZGRF1は、LARP7遺伝子の近傍、4番染色体の4q25に位置し、マイナス鎖にコードされています。

相同性と進化

相同ドメイン

ZGRF1は、DUF2439ドメイン（機能不明ドメイン）、zf-GRFドメイン、AAA_11ドメイン、AAA_12ドメイン（多様な細胞活動に関連するATPase）を含む。DUFドメインはテロメア維持と減数分裂における分離に関与する。AAA_11とAAA_12は、接合伝達タンパク質に関与するPループモチーフを含む。他のヘリカーゼドメインもc4orf21相同遺伝子に存在する。

パラログ

ヒトには、c4orf21のC末端1612番目のアミノ酸の後ろに位置するATP依存性ヘリカーゼ含有ドメインと相同性を示す、中程度に関連するタンパク質が9種類存在します。これらのタンパク質の大部分はRNAヘリカーゼファミリーに属します。このタンパク質のN末端側の大きな部分には相同性を示すタンパク質は知られていません。

パラログにおけるヘリカーゼドメインの配列同一性
パラログタンパク質 タンパク質名 アミノ酸の同一性 アミノ酸の類似性
UPF1 ナンセンス転写の調節因子1 32% 51%
IGHMBP2 免疫グロブリンヘリカーゼμ結合タンパク質2 30% 47%
MOV10 モロニー白血病ウイルス10 30% 47%
セトックス セナタキシン 29% 43%
ZNFX1 ジンクフィンガー、NFX1型含有1 28% 47%
DNA2 DNA複製ATP依存性ヘリカーゼ/ヌクレアーゼ 26% 44%
PPARG ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ 26% 43%
ヘルツ ジンクフィンガードメインを持つヘリカーゼ 25% 42%
アクイジション品質保証 イントロン結合タンパク質アクエリアス 24% 48%
c4orf21のヘリカーゼドメイン含有部分に相同なタンパク質の系統樹（根なし）

オーソログ

c4orf21遺伝子の 完全な相同遺伝子は哺乳類に存在し、C末端領域を含むヘリカーゼドメインは真核生物全体で保存されている。

タンパク質

一次配列

ZGRF1は236.6 kDaです。

c4orf21のアミノ酸組成

翻訳後修飾

ZGRF1 は、Y38、S137、S140、S325、および S864 の位置で リン酸化部位が実験的に決定されています。

c4orf21における実験的に決定された翻訳後修飾部位

二次構造

TMHMMサーバーでは、タンパク質のC末端にヘリカーゼコアの前のループが1つ存在する、 弱い膜貫通ドメインが予測されています。このドメインは膜の外側に両端を有しています。

三次ドメインと四次構造

ZGRF1はパラログであるUpf1と関連する構造を有し、これらの構造は亜鉛イオンとmRNAに結合する能力を有する。

UPF1モデルに基づくC4ORF21の構造。N末端からC末端にかけて虹色に着色された画像。この構造は、ヒト由来の2つのナンセンス変異体崩壊因子（upf1とupf2）の複合体の斜方晶系の結晶構造に基づいています。

機能と生化学

ZGRF1は5'-3'方向DNAヘリカーゼであり、相同組換えによるDNA修復を刺激することでゲノムの安定性を促進します。[6]具体的には、ZGRF1は、マイトマイシンCやカンプトテシンなどの薬剤によって誘導される複製阻害DNA損傷の修復を促進します。機構的には、ZGRF1はRAD51リコンビナーゼと物理的に相互作用し、RAD51-RAD54による鎖交換を刺激します。

ZGRF1はDUF2439ドメインにおいて、Saccharomyces cerevisiae Mte1 [7] [8] [9]およびSchizosaccharomyces pombe Dbl2 [10] [11]と相同性を有しており、これらは組換えDNA修復において同様の役割を果たしている。

ZGRF1遺伝子のヘリカーゼコアのヒトパラログは、翻訳、転写、ナンセンス依存性mRNA分解、RNA分解、miRNAプロセシング、RISCアセンブリ、およびpre-mRNAスプライシングに関連している。[12]これらのパラログは、SPF1 RNAヘリカーゼモチーフの下で動作する。[13]

パラログであり、RNAヘリカーゼであると考えられるMov10は、RNA誘導サイレンシング複合体（RISC）によるRNAを介した遺伝子サイレンシングに必須である。また、RISCによるmiRNAを介した翻訳抑制と相補mRNAの切断、そしてヒトデルタ肝炎ウイルス（HDV）のRNA誘導転写および複製にも必須である。Mov10は、RNA依存性HDV RNA転写の開始部位を示すゲノムヘアピン構造に由来する小さなキャップ構造を持つHDV RNAと相互作用する。

表現

c4orf21の発現は他のタンパク質と比較して比較的低い。c4orf21の発現は、造血系およびリンパ系の組織における平均発現と比較してわずかに高く、脳組織でも平均を上回っている。肝臓、咽頭、皮膚組織では、平均発現が低い。 [14]

転写因子の相互作用

ZGRF1 の転写開始部位は、ATF、CREB ​​、 deltaCREB ​​、E2F、および E2F-1転写因子結合部位と最もよく一致します。

相互作用するタンパク質

C4orf21はAQR、 DNA2、IGHMBP2、LOC91431、SETXパラログとの予測されるタンパク質相互作用を示す。[15]

臨床的意義

様々なGEOプロファイルを調べたところ、肝炎やその他の肝臓疾患に関連するものが多くありました。最も相関性が高かったのは、肝移植の失敗に関する研究でした。[16] [17] ZGRF1は、ニコチン依存症患者では非喫煙者の対照群と比較して有意に発現が上昇していました。[17] [18]

ZGRF1のパラログは、HIV-1の 複製を複数の段階で阻害することが発見されました。Mov10は、RNAを介した遺伝子サイレンシング、転写、転写制御といった生物学的プロセスに関与し、 ATPおよびRNA結合を介して加水分解酵素およびヘリカーゼ活性を有します。[19]

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000138658 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000051278 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ 「Entrez Gene: 染色体4のオープンリーディングフレーム21」。
  6. ^ ab Brannvoll A, Xue X, Kwon Y, Kompocholi S, Simonsen AK, Viswalingam KS, et al. (2020年7月). 「ZGRF1ヘリカーゼはヒト細胞における複製阻害DNA損傷の組換え修復を促進する」. Cell Reports . 32 (1) 107849. doi : 10.1016/j.celrep.2020.107849 . PMC 7473174. PMID  32640219 . 
  7. ^ Silva S, Altmannova V, Luke-Glaser S, Henriksen P, Gallina I, Yang X, et al. (2016年3月). 「Mte1はMph1と相互作用し、交差組換えとテロメア維持を促進する」. Genes & Development . 30 (6): 700–17 . doi : 10.1101/gad.276204.115 . PMC 4803055. PMID  26966248 . 
  8. ^ Xue X, Papusha A, Choi K, Bonner JN, Kumar S, Niu H, et al. (2016年3月). 「Mte1によるMph1の抗クロスオーバー活性および複製フォーク回帰活性の異なる制御」. Genes & Development . 30 (6): 687–99 . doi : 10.1101/gad.276139.115 . PMC 4803054. PMID  26966246 . 
  9. ^ Yimit A, Kim T, Anand RP, Meister S, Ou J, Haber JE, et al. (2016年5月). 「MTE1はMPH1と共に二本鎖切断修復に関与する」. Genetics . 203 (1): 147–57 . doi : 10.1534/genetics.115.185454 . PMC 4858770. PMID  26920759 . 
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さらに読む

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