自由エネルギー摂動
計算化学における方法

自由エネルギー摂動法( FEP ) は、分子動力学やメトロポリス モンテ カルロシミュレーションからの自由エネルギー差を計算するために計算化学で使用される統計力学に基づく方法です。

FEP法は1954年にロバート・W・ツワンジグによって導入されました。[1]自由エネルギー摂動法によれば、状態Aから状態Bに移行する際の自由エネルギー差は、ツワンジグ方程式として知られる次の式から得られます。

Δ F （ あ → B ） ＝ F B − F あ ＝ − け B T ln ⁡ ⟨ 経験 ⁡ （ − E B − E あ け B T ） ⟩ あ 、 {\displaystyle \Delta F(\mathbf {A} \to \mathbf {B} )=F_{\mathbf {B} }-F_{\mathbf {A} }=-k_{\text{B}}T\ln \left\langle \exp \left(-{\frac {E_{\mathbf {B} }-E_{\mathbf {A} }}{k_{\text{B}}T}}\right)\right\rangle _{\mathbf {A} },}

ここで、 Tは温度、k Bはボルツマン定数、山括弧は状態Aのシミュレーション実行の平均を表します。実際には、状態Aの通常のシミュレーションを実行しますが、新しい構成が受け入れられるたびに、状態Bのエネルギーも計算されます。状態Aと状態Bの違いは、関与する原子の種類にある可能性があり、その場合、得られる Δ Fは、ある分子を別の分子に「変異」させるためのものです。または、形状の違いである可能性があり、その場合は、1つまたは複数の反応座標に沿って自由エネルギーマップを取得します。この自由エネルギーマップは、平均力のポテンシャル(PMF)とも呼ばれます。

自由エネルギー摂動計算は、2つの状態間の差が十分に小さい場合にのみ適切に収束します。そのため、通常は摂動を複数の小さな「ウィンドウ」に分割し、それぞれを独立して計算する必要があります。あるウィンドウと次のウィンドウのシミュレーション間で継続的な通信は不要なので、各ウィンドウを異なるCPUで実行することで、このプロセスを容易に並列化できます。これは「驚異的並列」と呼ばれるセットアップです。

応用

FEP計算は、宿主-ゲスト結合エネルギー、 pKa予測、反応に対する溶媒効果、酵素反応の研究に用いられてきました。その他の応用としては、創薬におけるリガンドの仮想スクリーニング、in silico変異誘発研究[2] [3] 、抗体親和性成熟[4]などがあります。反応の研究では、反応中心の量子力学的(QM)表現が必要となることがよくあります。これは、FEPシミュレーションに用いられる分子力学(MM)力場が結合切断を扱えないためです。QM計算とMM計算の両方の利点を兼ね備えたハイブリッド手法は、QM/MMと呼ばれます。

アンブレラサンプリングは、別の自由エネルギー計算手法であり、通常は「化学」座標ではなく「位置」座標の変化に伴う自由エネルギー変化を計算するために使用されます。ただし、アンブレラサンプリングは、「化学」座標が動的変数として扱われる場合（KongとBrooksのラムダダイナミクスアプローチの場合など）、化学変換にも使用できます。化学空間における平均力のポテンシャルを計算するための自由エネルギー摂動法の代替法として、熱力学的積分法があります。おそらくより効率的な別の方法として、ベネット受容比法があります。自由エネルギー摂動法を改良したものとして、化学構造のサブセクションに自由エネルギー変化を配分しようとするものがあります。[5]

ソフトウェア

FEP法は、いくつかの分子動力学ソフトウェアパッケージに実装されています。以下に、最も一般的なプログラムをいくつか挙げます。

参照

参考文献

  1. ^ ツヴァンツィヒ、RWJ Chem.物理学。 1954、22、1420–1426。土井：10.1063/1.1740409。
  2. ^ Sampson, Jared M.; Cannon, Daniel A.; Duan, Jianxin; Epstein, Jordan CK; Sergeeva, Alina P.; Katsamba, Phinikoula S.; Mannepalli, Seetha M.; Bahna, Fabiana A.; Adihou, Hélène (2024-04-24) 自由エネルギー摂動計算を用いたタンパク質-タンパク質複合体変異の相対結合エネルギーの堅牢な予測、doi :10.1101/2024.04.22.590325、PMC 11071377 、 2024年5月4日取得 
  3. ^ Jespers, Willem; Åqvist, Johan; Gutiérrez-de-Terán, Hugo (2021), Ballante, Flavio (ed.), "Free Energy Calculations for Protein–Ligand Binding Prediction" , Protein-Ligand Interactions and Drug Design , Methods in Molecular Biology, vol. 2266, New York, NY: Springer US, pp.  203– 226, doi :10.1007/978-1-0716-1209-5_12, ISBN 978-1-0716-1209-5, PMID  33759129, S2CID  226701336 , 2021年3月30日取得。
  4. ^ Sampson, Jared M.; Cannon, Daniel A.; Duan, Jianxin; Epstein, Jordan CK; Sergeeva, Alina P.; Katsamba, Phinikoula S.; Mannepalli, Seetha M.; Bahna, Fabiana A.; Adihou, Hélène (2024-04-24) 自由エネルギー摂動計算を用いたタンパク質-タンパク質複合体変異の相対結合エネルギーの堅牢な予測、doi :10.1101/2024.04.22.590325、PMC 11071377 、 2024年5月4日取得 
  5. ^ Irwin, BWJ, J. Chem. Theory Comput. 2018, 14, 6, 3218–3227. doi :10.1021/acs.jctc.8b00027.
  6. ^ 「フレアFEP | クレセット」www.cresset-group.com .
  7. ^ "FEP+ | シュレーディンガー". www.schrodinger.com .
  8. ^ 「Amber分子動力学パッケージ」ambermd.org。
  9. ^ “アーカイブコピー”. 2014年12月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。2015年1月18日閲覧。{{cite web}}: CS1 maint: アーカイブされたコピーをタイトルとして (リンク)
  10. ^ 「QSimulate」. www.qsimulate.com。
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