精子形成
精子形成
成熟した精子を含む精細管。H &E染色。
成熟したヒトの精子
識別子
メッシュD013091
解剖学用語
正常な精子形成、精巣生検。
正常な精子形成を伴う精細管の高倍率画像。

精子形成は、精巣の精細管で生殖細胞から半数体精子が発生する過程で ある。この過程は、精細管の基底膜近くにある幹細胞の有糸分裂で始まる。 [ 1 ]これらの細胞は精原幹細胞と呼ばれる。これらの有糸分裂により 2 種類の細胞が生じる。A 型細胞は幹細胞を補充し、B 型細胞は一次精母細胞に分化する。一次精母細胞は減数分裂 ( I減数分裂) によって 2 つの二次精母細胞に分裂する。二次精母細胞はそれぞれ、II 減数分裂によって 2 つの等しい半数体精細胞に分裂する。精子細胞は精子形成の過程によって精子に変換される。これらは成熟精子(精細胞) に発達する。[ 2 ]このように、一次精母細胞は2つの細胞、すなわち二次精母細胞を生じ、2つの二次精母細胞は分裂して4つの精子と4つの半数体細胞を生じる。[ 3 ]

精子は、多くの有性生殖を行う生物において成熟した雄性配偶子である。したがって、精子形成は配偶子形成の雄版であり、雌では卵形成に相当する。哺乳類では、これは雄の精巣の精細管で段階的に起こる。精子形成は、その過程が正しく行われるための最適条件に大きく依存しており、有性生殖には不可欠である。DNAメチル化とヒストン修飾がこの過程の調節に関与していることが示されている。[ 4 ]精子形成は思春期に始まり、通常は死ぬまで中断されることなく続くが、加齢に伴い生成される精子の量はわずかに減少することが認められる（男性不妊症を参照）。

精子形成は精細管の底部で始まり、細胞は徐々に管の奥深くへと移動し、成熟した精子が管腔に到達してそこに沈着します。この分裂は非同期的に起こるため、管を横に切ると、異なる成熟状態を観察することができます。異なる成熟状態にある細胞が同時に生成される場合、これを精子形成波と呼びます。[ 5 ]

目的

精子形成は、成熟した雄性配偶子（一般的には精子と呼ばれます が、より具体的には精子と呼ばれます）を生成します。精子は受精時に、対応する雌性配偶子である卵母細胞と受精し、接合子と呼ばれる単細胞の個体を形成します。これは有性生殖の基礎であり、2つの配偶子がそれぞれ正常な染色体セット（半数体）の半分を分与することで、染色体が正常な（二倍体）接合子が形成されます。

子孫の染色体数（種によって異なります）を維持するためには、各配偶子の1つが、他の体細胞に存在する通常の染色体数の半分の染色体数を持つ必要があります。そうでなければ、子孫は通常の2倍の染色体数を持つことになり、深刻な異常が生じる可能性があります。ヒトでは、精子形成の誤りに起因する染色体異常は、先天性欠損症や異常出生異常（ダウン症候群、クラインフェルター症候群）を引き起こし、多くの場合、胎児の 自然流産につながります。

ヒトにおける位置

精子形成は、男性生殖器系のいくつかの構造内で起こる。最初の段階は精巣内で起こり、精巣上体へと進み、そこで発達中の配偶子は成熟し、射精まで貯蔵される。精巣の精細管がこの過程の開始点であり、ここで内管壁に隣接する精原幹細胞が求心方向に分裂し（壁から始まり最も内側の部分、つまり管腔へと進み）、未熟な精子が作られる。[ 2 ]成熟は精巣上体で起こる。精子形成の過程では、生存可能な精子を作るために低温、具体的には正常体温である37℃（98.6℉）よりも1～8℃低い温度が必要であるため、その場所（精巣/陰嚢）は重要である。[ 6 ]臨床的には、運動用サポートストラップなどによる小さな温度変動は、精子の生存率や数に悪影響を与えない。[ 7 ]

間隔

ヒトの場合、精子形成の全過程は、トリチウム標識生検による推定では72～74日[ 8 ] [ 9 ] 、DNAクロック測定による推定では約120日[ 10 ]と様々な推定値があります。精管系での輸送を含めると、3ヶ月かかります。精巣は毎日2億～3億個の精子を生成します[ 11 ] 。しかし、そのうち生存可能な精子となるのは約半分、つまり1億個だけです[ 12 ]。

ステージ

精子形成の全過程は、ヒトの特定の細胞種に対応する複数の明確な段階に分けられます。以下の表では、倍数性、コピー数、染色体／染色分体数は1つの細胞について示しており、通常はDNA合成および分裂前（該当する場合はG1期）です。一次精母細胞はDNA合成後、分裂前に停止します。

細胞の種類ヒトの倍数性/染色体ヒトのDNAコピー数/染色分体セルに入力されたプロセス
精原細胞（Ad型、Ap型、B型）二倍体（2N）/ 462C / 46精母細胞形成（有糸分裂）
一次精母細胞二倍体（2N）/ 464C / 2x46精子形成（減数分裂I）
2つの二次精母細胞半数体（N）/ 232C / 2x23精子形成（減数分裂II）
4つの精子細胞半数体（N）/ 23C / 23精子形成
4つの機能的な精子半数体（N）/ 23C / 23精子放出

精子細胞形成

精子形成のプロセスは、細胞が一次精母細胞から二次精母細胞、精子細胞、精子へと進化する過程である。
精巣の精細上皮の周期

精母細胞形成は配偶子細胞形成の男性型であり、正常な遺伝物質の半分を有する精母細胞の形成をもたらす。精母細胞形成では、精細管の基底部区画に存在する二倍体精原細胞が有糸分裂して、一次精母細胞と呼ばれる2つの二倍体中間細胞が生じる。それぞれの一次精母細胞は次に精細管の管腔内区画に移動し、DNAを複製した後、減数分裂Iを起こして2つの一倍体二次精母細胞を生じ、これが後にもう一度一倍体精細胞に分裂する。この分裂は、どちらかの親の染色体がランダムに含まれるなどの遺伝的変異の原因や、配偶子の遺伝的変異性を高める染色体の交差に関係している。DNA損傷応答（DDR）機構は精子形成において重要な役割を果たす。タンパク質FMRPは減数分裂染​​色体に結合し、精子形成中のDDR機構の動態を制御する。[ 13 ] FMRPはDNA損傷の修復 に必要であると思われる。

精母細胞形成の過程では、減数分裂によってDNA損傷を除去し、子孫に受け継がれるゲノムの完全性を維持する特殊なDNA修復プロセスが採用される。 [ 14 ]これらのDNA修復プロセスには、相同組換え修復と非相同末端結合 が含まれる[ 14 ]。

精原細胞から精細胞への細胞分裂は不完全であり、細胞は細胞質橋によって互いに繋がったままであり、同期した発達を可能にする。全ての精原細胞が分裂して精母細胞を形成するわけではない。そうでなければ、精原細胞の供給が枯渇してしまう。その代わりに、精原幹細胞は有糸分裂によって自身のコピーを作り出し、精子形成に必要な精原細胞の絶え間ない供給を確保する。[ 15 ]

精子形成

精子形成は、二次精母細胞から精細胞が作られる過程です。以前に生成された二次精母細胞は急速に減数分裂第二期に入り、分裂して一倍体の精細胞を形成します。この段階は短いため、組織学的研究で二次精母細胞が観察されることはほとんどありません。

精子形成

精子形成の過程で、精細胞は中心小体の1つに微小管を成長させることで尾部を形成し始め、中心小体は基底小体に変わります。これらの微小管が軸糸を形成します。その後、中心小体は中心体の縮小の過程で変化します。[ 16 ]尾部の前部（中片と呼ばれる）は、ミトコンドリアが軸糸の周りに配置されてエネルギー供給を確保するため厚くなります。精子細胞のDNAもパッケージングされ、高度に凝縮されます。DNAはまず特定の核塩基性タンパク質でパッケージングされ、その後、精子細胞の伸長中にプロタミンに置き換えられます。結果として生じる密集したクロマチンは転写的に不活性です。ゴルジ体が凝縮された核を取り囲み、先体になります。

その後、テストステロンの影響下で成熟が起こり、残った不要な細胞質と細胞小器官が除去されます。残留小体と呼ばれる余分な細胞質は、精巣内の周囲のセルトリ細胞によって貪食されます。その結果、精子は成熟しますが、運動性は失われます。成熟した精子は、保護的なセルトリ細胞から精細管腔へと放出され、この過程を精子化と呼びます。

運動能力のない精子は、蠕動収縮の助けを借りて、セルトリ細胞から分泌される精巣液に浸って精巣上体へと輸送されます。精巣上体内で精子は運動能力を獲得し、受精可能となります。しかし、成熟した精子が男性生殖器系の残りの部分を通過する輸送は、精子が新たに獲得した運動能力ではなく、筋肉の収縮によって行われます。

セルトリ細胞の役割

精巣におけるセルトリ細胞（赤）と精母細胞（青）の構造を示すラベル付き図。まだ精子形成を終えていない精子細胞は、精巣の内腔先端部に付着している。

分化のあらゆる段階において、精原細胞はセルトリ細胞と密接に接触しており、セルトリ細胞は発達中の精子に構造的および代謝的なサポートを提供すると考えられています。1つのセルトリ細胞は基底膜から精細管の内腔まで伸びていますが、光学顕微鏡レベルでは細胞質突起を区別することは困難です。

セルトリ細胞は精子形成中にさまざまな機能を果たし、発達中の配偶子を次のようにサポートします。

細胞間接着分子ICAM-1と可溶性ICAM-1は、血液精巣関門を形成するタイトジャンクションに拮抗する作用を持つ。 [ 18 ] ICAM-2分子は、関門の頂端側（内腔側）での精子細胞の接着を制御する。[ 18 ]

影響要因

精子形成の過程は、環境、特にホルモンや温度の変動に非常に敏感です。この過程を維持するためには、局所的に高濃度のテストステロンが必要です。この過程は、精細管に存在するアンドロゲン結合タンパク質とテストステロンが結合することで実現されます。テストステロンは、精細管に隣接する ライディッヒ細胞とも呼ばれる間質細胞によって産生されます。

精巣上皮はヒトおよび他のいくつかの種において温度上昇に敏感であり、通常の体温と同じくらいの温度によって悪影響を受ける。さらに、β-ポリメラーゼおよび精子形成リコンビナーゼには特定の最適温度が必要であるため、ほとんどの哺乳類では精原細胞は体温では成熟しない。[ 19 ]そのため、精巣は体外の陰嚢と呼ばれる皮膚の袋の中に位置している。最適温度は体温より2 ℃（ヒト）（マウスは8℃ ）低い温度に維持される。これは血流の調節[ 20 ]と、陰嚢内の精巣挙筋および陰茎平滑筋による体温に近づいたり遠ざかったりする位置関係によって達成される。

重要なメカニズムの一つは、精巣動脈と静脈血流間の熱交換である。内精巣動脈に沿って2つのコイル状の領域が特殊な解剖学的配置を形成している。この解剖学的配置により、精巣動脈と静脈血流間の接触時間と熱交換が長くなり、イヌやヒツジで報告されている大動脈血と精巣動脈血間の温度勾配を部分的に説明できる可能性がある。さらに、内精巣動脈のコイル状の長さの近位1/3で脈圧が低下する。[ 21 ] [ 22 ]さらに、精子形成リコンビナーゼの活性が低下し、これが精巣変性の重要な要因であると考えられている。[ 23 ]

食事不足（ビタミンB、E、Aなど）、アナボリックステロイド、金属（カドミウムや鉛）、X線被曝、ダイオキシン、アルコール、感染症も精子形成の速度に悪影響を及ぼします。[ 24 ]さらに、男性の生殖細胞系列は酸化ストレスによるDNA損傷の影響を受けやすく、この損傷は受精と妊娠に大きな影響を与える可能性があります。[ 25 ]オミッド・メアプールらによる研究によると、農薬への曝露も精子形成に影響を与えます。[ 26 ]

ホルモン制御

精子形成のホルモン制御は種によって異なります。ヒトにおけるそのメカニズムは完全には解明されていませんが、思春期に視床下部、下垂体、ライディッヒ細胞の相互作用により精子形成が開始されることが知られています。下垂体が摘出されても、卵胞刺激ホルモン（FSH）とテストステロンによって精子形成が開始される可能性があります。[ 27 ] FSHとは対照的に、黄体形成ホルモン（LH）は性腺におけるテストステロン産生を誘導する以外、精子形成においてほとんど役割を果たさないようです。[ 27 ] [ 28 ]

FSH は、セルトリ細胞によるアンドロゲン結合タンパク質(ABP)の産生と、血液精巣関門の形成の両方を刺激します。ABP は、精子形成を開始および維持するのに十分なレベルにテストステロンを濃縮するために不可欠です。精巣内のテストステロン濃度は、血中濃度の 20～100 倍または 50～200 倍高くなりますが、健康な男性の間では 5～10 倍の範囲で変動します。[ 29 ] [ 30 ]テストステロンの産生は一日を通して一定ではなく、概日リズムに従います。テストステロンの最大ピークは午前 8 時に起こり、これが男性が朝勃ちに悩むことが多い理由です。若い男性では、テストステロンのピークはより高くなります。FSH は精巣でのテストステロンの隔離を開始させる可能性がありますが、一旦発達すると、精子形成の維持にはテストステロンのみが必要になります。[ 27 ]しかし、FSHレベルの上昇はA型精原細胞のアポトーシスを阻害し、精子の産生を増加させます。インヒビンというホルモンはFSHレベルを低下させる働きがあります。げっ歯類モデルを用いた研究では、ゴナドトロピン（LHとFSHの両方）がアポトーシス促進シグナルを抑制することで精子形成プロセスをサポートし、精子形成細胞の生存を促進することが示唆されています。[ 31 ]

セルトリ細胞自体は、ホルモン産生を通して精子形成の一部を媒介する。エストラジオールとインヒビンというホルモンを産生することができる。ライディッヒ細胞も、主産物であるテストステロンに加えてエストラジオールを産生することができる。エストロゲンは動物の精子形成に必須であることがわかっている。[ 32 ] [ 33 ]しかし、エストロゲン不応症（ ERαの欠陥）の男性は、精子生存率が異常に低いにもかかわらず、正常な精子数を産生することが判明しており、この男性が不妊であったかどうかは不明である。[ 34 ]エストロゲンのレベルが高すぎると、ゴナドトロピン分泌が抑制され、ひいては精巣内のテストステロン産生が抑制されるため、精子形成に有害となる可能性がある。[ 35 ]精子形成とプロラクチンレベル との関係は中程度と思われ、最適なプロラクチンレベルは効率的な精子産生を反映している。[ 28 ] [ 36 ]

障害

精子形成障害は精子濃度の低い精液である乏精子症を引き起こす可能性があり[ 37 ] 、男性不妊症でよく見られる所見である。

参照

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さらに読む

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