NFAT

活性化T細胞核因子（NFAT ）は、免疫応答に重要であることが示されている転写因子ファミリーです。NFATファミリーの1つまたは複数のメンバーは、免疫系のほとんどの細胞で発現しています。NFATは、免疫系、心臓系、骨格筋、神経系の発達にも関与しています。NFATは、 T細胞におけるIL-2の転写活性化因子（T細胞免疫応答の調節因子）として初めて発見されましたが、その後、さらに多くの身体系の調節に重要な役割を果たすことが分かっています。[ 1 ] NFAT転写因子は、炎症性腸疾患や数種類の癌など、多くの疾患の発症だけでなく、多くの正常な身体プロセスにも関与しています。NFATは、いくつかの異なる疾患に対する薬物ターゲットとしても研究されています。

家族

NFAT転写因子ファミリーは、NFATc1、NFATc2、NFATc3、NFATc4、NFAT5の5つのメンバーで構成されています。[ 2 ] NFATc1からNFATc4はカルシウムシグナルによって制御され、NFATファミリーの古典的なメンバーとして知られています。NFAT5はNFATファミリーの中で最近発見されたメンバーであり、他のNFATメンバーとは異なる特別な特性を持っています。[ 3 ]

NFATc1-4の活性化にはカルシウムシグナル伝達が極めて重要である。これは、よく知られたカルシウムセンサータンパク質であるカルモジュリン（CaM）がセリン／スレオニンホスファターゼであるカルシニューリン（CN）を活性化するためである。活性化されたCNはNFATc1-4のN末端調節ドメインにある結合部位に結合し、NFATタンパク質のN末端にも存在するセリンリッチ領域（SRR）とSPリピートを急速に脱リン酸化させる。この脱リン酸化は構造変化を引き起こし、核移行を促進する核局在シグナルを露出させる。[ 4 ]

一方、NFAT5は、前述のグループにおいて必須のCN結合部位を有するN末端調節ドメインの重要な部分を欠いている。そのため、NFAT5の活性化はカルシウムシグナル伝達とは完全に独立している。しかしながら、浸透圧ストレス下ではMAPKによって制御される。細胞が高張環境に遭遇すると、NFAT5は核内に輸送され、そこでいくつかの浸透圧保護遺伝子の転写を活性化する。そのため、NFAT5は腎髄質、皮膚、眼で発現するが、胸腺や活性化リンパ球にも存在する。[ 5 ]

構造

NFAT 転写因子は、核局在シグナル、セリンリッチ領域、SP リピートを含む本質的に無秩序な制御 N 末端、単独で、または転写因子 AP-1 との複合体で DNA に結合する免疫グロブリン様フォールドを持つ中央の Rel 相同 DNA 結合ドメイン、および C 末端トランス活性化ドメインで構成されています。

シグナル伝達と結合

標準的なシグナリング

リン酸化と脱リン酸化は、核局在シグナルをマスクしたりマスク解除したりすることでNFAT機能を制御する鍵となるが、NFAT調節ドメイン内のリン酸化部位の数が多いことからわかるように、この脱リン酸化はカルシウムイオンの流入なしには起こらない。[ 1 ]

古典的なシグナル伝達は、T細胞受容体（TCR）（PLCG1）やB細胞受容体（BCR）（PLCG2 ）などのさまざまな受容体を介したホスホリパーゼC （PLC）の活性化に依存しています。この活性化により、イノシトール-1,4,5-三リン酸（IP3）とジアシルグリセロール（DAG）が放出されます。IP3は、小胞体（ER）の膜にあるIP3受容体に結合するため、カルシウム流入にとって特に重要です。これにより、イオンがIP3受容体を通ってERから出ていくため、細胞質中のカルシウム濃度が短時間で急上昇します。[ 4 ] [ 6 ] しかし、これだけではNFATシグナル伝達を活性化するには不十分です。ERからのカルシウムイオンの放出は、 ER膜貫通タンパク質であるSTIMタンパク質によって感知されます。通常の状況下では、STIMタンパク質はカルシウムイオンに結合しますが、それらのほとんどがERから放出された場合、結合したイオンもSTIMタンパク質から放出されます。これにより、それらはオリゴマー化し、CRAC複合体に不可欠なタンパク質であるORAI1と相互作用します。この複合体は、細胞外からのカルシウムイオンの流入を選択的に許可するチャネルとして機能します。この現象はストア作動性カルシウム流入（SOCE）と呼ばれます。このより長いカルシウムイオン流入によってのみ、前述のようにCaM/CNを介した脱リン酸化を介してNFATを完全に活性化することができます。[ 4 ] [ 6 ]

代替シグナリング

NFATファミリーのほとんどのタンパク質はSOCEを主要な活性化機構としていますが、代替経路によっても活性化される可能性があります。この経路はこれまでNFATc2においてのみ実証されていました。この代替活性化においてSOCEは重要ではなく、 CNを介した脱リン酸化を阻害するシクロスポリン（CsA）がこの経路を阻害しないという事実がそれを示しています。これは、SOCEがIL7Rを介して活性化され、MAPKキナーゼサブファミリーに属するJnk3キナーゼを介してNFAT中の単一チロシンがリン酸化されるためです。[ 6 ]

DNA結合

NFATの核内輸送とその後の輸送は、細胞内のカルシウム濃度に依存します。カルシウム濃度が低下すると、PKA、CK1、GSK-3βなどの核内輸送キナーゼがNFATを再リン酸化します。これによりNFATは不活性状態に戻り、細胞質へ輸送されます。そこで維持キナーゼが再リン酸化を完了させ、NFATを不活性状態に保ちます。[ 4 ] [ 7 ]

NFATタンパク質はDNA結合能が弱い。[ 8 ]そのため、NFATタンパク質がDNAに効果的に結合するには、NFATnと総称される他の核常在転写因子と連携する必要がある。[ 9 ] NFAT転写因子のこの重要な特徴は、カルシウムシグナルをras-MAPKやPKCなどの他のシグナル伝達経路と統合し、同時検出することを可能にする。さらに、このシグナル伝達統合は、発生過程における組織特異的な遺伝子発現に関与している。EST配列決定プロジェクトで同定されたncRNA配列のスクリーニング[ 10 ] [ 11 ]により、 NRONと呼ばれる「活性化T細胞核因子のncRNAリプレッサー」が発見された。[ 12 ]

NFAT依存性プロモーターおよびエンハンサーは、3～5個のNFAT結合部位を有する傾向があり、これは、効果的な転写には、協調複合体内の関連タンパク質間の高次相乗相互作用が必要であることを示しています。これらの複合体の中で最もよく知られているクラスは、NFATとAP-1または他のbZIPタンパク質で構成されています。このNFAT:AP-1複合体は、従来のRelファミリータンパク質のDNA結合部位に結合し、免疫細胞における遺伝子転写に関与しています。[ 13 ] [ 3 ]

異なる細胞タイプにおけるNFATの機能

T細胞

T細胞受容体（TCR）刺激はNFATの脱リン酸化を引き起こし、ほぼ全ての種類のT細胞（Tregを除く）においてAP-1と複合体を形成します。この複合体は、サイトカインのコンテキストに応じて、異なるT細胞サブポピュレーションの主要な転写因子を活性化します。Th1細胞の場合はT-bet、Th2細胞の場合はGATA3、Th17細胞の場合はRORγ、Tfh細胞の場合はBATFです。T細胞はほぼ全てのNFATファミリーメンバー（NFAT3を除く）を発現します。しかし、すべてのNFATが各T細胞サブポピュレーションに対して同じ意味を持つわけではありません。[ 5 ] [ 6 ]

TCR刺激とそれに続くTh1サイトカイン条件下でのT-betの活性化により、転写因子T-betとNFATからなる複合体がTh1細胞で最も顕著なサイトカインであるIFN-γの産生を刺激する。TCR活性化はまた、NFAT:AP-1複合体を介して、NFATc2のC末端ドメインを欠く短いアイソフォームであるNFAT2/αAの産生を誘導し、全てのエフェクターT細胞の活性化をさらに促進するため、自己調節因子としての役割を果たしている。[ 6 ] [ 5 ]マウスにおけるNFATc1ノックアウトはTh2応答を著しく阻害することから、Th1応答においてNFATc1は最も不可欠であると考えられる。[ 5 ]

Th2刺激条件下では、GATA3が活性化されます。その後、GATA3はNFATと相互作用し、IL-4、IL-5、IL-13といったTh2特異的サイトカインの産生を誘導します。NFATc2はTh2を介した反応において最も重要と考えられており、その機能低下は前述のサイトカインの産生を低下させるだけでなく、IgG1およびIgEの産生も低下させます。NFATc1もまた、NFATc2と同様にGATA3と複合体を形成するため、重要な役割を果たします。さらに、 CRTh2の制御を介して間接的にTh2サイ​​トカインの産生を誘導します。[ 5 ]

Th1およびTh2の応答と同様に、Th17条件下でのTCR刺激はRORγの発現を誘発します。RORγはその後NFATに結合し、IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22などのTh17特異的サイトカインの産生を刺激します。NFATc2ノックアウトマウスではRORγだけでなくIL-17A、IL-17F、IL-21の減少が見られることから、Th17応答においてNFATc2が重要な役割を果たしていると考えられます。

Treg細胞はNFAT:AP-1複合体形成の唯一の例外であり、TCR刺激後、NFATはAP-1ではなくSMAD3に結合する。この複合体は、Tregのマスター遺伝子制御因子であるFOXP3転写を活性化する。NFAT:FOXP3複合体は、Treg特異的サイトカイン産生を制御する。Treg細胞には主に2つの集団が存在する。胸腺で発生する自然Treg（ nTreg ）細胞と、末梢のナイーブCD4+ T細胞から刺激を受けて発生する誘導Treg（ iTreg）細胞である。iTreg細胞はNFATc1、2、4に大きく依存しているようで、これらの遺伝子のいずれか、または両方を欠失させると、iTreg細胞はほぼ完全に消失するが、nTreg細胞は消失しない。[ 5 ] [ 6 ]

Tfh細胞では、Th1、Th2、Th17細胞と同様に、NFAT:AP-1複合体が形成される。この複合体はその後、BATFの転写を活性化し、BATFはNFATに結合し、IRF4などの他のタンパク質とともに、Tfhに不可欠な分子であるCXCR5、ICOS、Bcl6、IL-21の産生を開始する。Tfh細胞はNFATc1、特にNFATc2とNFAT2/αAを高レベルで発現しており、これはNFATc2が重要な役割を果たしていることを示唆している。T細胞におけるNFATc2の欠失は、Tfh細胞数の増加と胚中心応答の増強を促進するが、これはおそらくCXCR5の制御不全と濾胞性制御性T細胞（Tfr）数の減少に起因する。[ 5 ] Tfhは体液性免疫と密接に関連しているため、その欠陥はB細胞に投影される。したがって、NFAT2リンパ球特異的除去がBCRを介した増殖の欠陥を引き起こすことは驚くべきことではないが、この表現型がTfhまたはB細胞の単独の制御不全によって引き起こされるのか、あるいは両方の組み合わせによって引き起こされるのかについては不明である。[ 14 ]

B細胞

NFATはT細胞で発見されたが、異なる細胞型でも発現していることが明らかになってきている。B細胞では主にNFATc1が発現し、活性化後はNFATc2とNFAT2/αAも発現し、抗原提示、増殖、アポトーシスなどの重要な機能を果たす。[ 7 ] NFAT経路の障害はT細胞では深刻な結果をもたらすが、B細胞ではむしろ軽度であるように思われる。例えば、両方のSTIMタンパク質の特異的B細胞ノックアウトが行われると、SOCEは完全に廃止され、したがってNFATシグナル伝達も廃止される。これらのノックアウトB細胞では、結果として生じる体液性免疫応答はノックアウトのないB細胞と非常に似ているが、NFATの完全な廃止はIL-10の減少ももたらした。[ 6 ]しかし、いくつかの研究は、B細胞におけるNFATのより重要な役割を示唆しており、そのためこのトピックはまだ十分に理解されておらず[ 14 ]、さらなる研究が必要である。

T細胞の無力感と疲弊

T細胞アネルギーは、例えばTCRが適切な共刺激シグナルなしに刺激された場合など、最適ではない刺激条件によって引き起こされます。共刺激がないためにAP-1が存在しないため、NFAT:NFAT複合体が形成されます。この複合体は、 T細胞アネルギーの誘導を促進するE3ユビキチンリガーゼ（Cbl-b、ITCH、およびGRAIL）、ジアシルグリセロールキナーゼα（DGKα）、およびカスパーゼ3などのアネルギー関連遺伝子を活性化します。[ 6 ] [ 8 ] T細胞アネルギーに類似しているのがT細胞疲弊で、これもNFAT:AP-1複合体の形成障害によって引き起こされますが、疲弊状態の根本的な誘導は、最適ではない刺激ではなく、慢性的な刺激によるものです。アネルギーと疲弊の両方でNFATc1が重要な役割を果たしているようです。逆に、NFATc2はNFAT2/αAと一緒に、無力感や疲労状態を元に戻すために必要です。[ 6 ]

神経発達におけるNFATシグナル伝達

Ca 2+依存性カルシニューリン/NFATシグナル伝達経路は、脊椎動物の発生過程におけるニューロンの成長と軸索誘導において重要であることが分かっています。NFATの各クラスは、神経発達の異なる段階に寄与します。NFATは神経栄養シグナル伝達と連携して、複数のニューロン集団における軸索伸長を制御します。さらに、NFAT転写複合体は、ニューロンの成長とネトリンなどの誘導シグナルを統合し、新しいシナプスの形成を促進し、脳内の神経回路の構築を助けます。NFATは、発達期および成体神経系の両方において重要な役割を果たしていることが知られています。[ 15 ]

臨床的意義

炎症

NFATは炎症性腸疾患（IBD）の炎症制御に関与しています。LRRK2 （ロイシンリッチリピートキナーゼ2）をコードする遺伝子に、IBD感受性遺伝子座が同定されました。 [ 16 ] LRRK2キナーゼはNFATc2の阻害剤であるため、LRRK2を欠損したマウスでは、マクロファージにおけるNFATc2の活性化が亢進することが確認されました。[ 16 ]これにより、重篤な大腸炎発作を引き起こすNFAT依存性サイトカインが増加しました。

NFATは、強い炎症誘発性要素を有する自己免疫疾患である関節リウマチ（RA）にも関与しています。炎症誘発性サイトカインであるTNF-αは、マクロファージ中のカルシニューリン-NFAT経路を活性化します。さらに、mTOR経路を阻害すると関節の炎症と侵食が軽減されるため、mTOR経路とNFATの相互作用はRAの炎症プロセスの鍵となることが知られています。[ 1 ]

薬剤ターゲットとして

NFATシグナル伝達は、T細胞増殖性サイトカインIL-2の産生に不可欠な役割を果たすため、免疫抑制を誘導するための重要な薬理学的標的です。NFATの活性化を防ぐCN阻害剤（CsA、タクロリムス（FK506）など）は、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎の治療に使用され[ 17 ] 、臓器移植の拒絶反応を防ぐためにも使用されています。[ 18 ]しかし、これらの薬剤は非免疫細胞でCNを阻害する能力があるため毒性があり、アレルギーや炎症など、免疫抑制薬療法が必要となる可能性のある他の状況での使用が制限されます。[ 13 ]カルシニューリンのホスファターゼ活性を標的とするのではなく、NFATを直接標的とする化合物は、CsAやFK506のような毒性を持たず、広範な免疫抑制効果を有する可能性がある。個々のNFATタンパク質は特定の細胞種に存在したり、特定の遺伝子に作用したりするため、個々のNFATタンパク質の機能を阻害することで、より選択的な免疫効果を得ることができる可能性がある。[ 13 ]

参考文献

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